Stromski ćelijskoizvedeni faktor 1 (SDF1), znan i kao C-X-C motivni hemokin 12 (CXCL12), jest hemokinski protein koji je kod ljudi kodiran genom CXCL12 sa hromosoma 10.[5] Sveprisutno je eksprimiran u mnogim tkivima i tipovima ćelija.[6] Faktori 1-alfa i 1-beta izvedeni iz stromskih ćelija mali su citokini koji pripadaju porodici hemokina, čiji članovi aktiviraju leukocite i često su inducirani proupalnim podražajima kao što su lipopolisaharid , TNF, ili IL1. Hemokine karakterizira prisustvo po četiri konzervirana cisteina, koji tvore dvije disulfidne veze. Mogu se klasifikovati u dvije potporodice. U potporodici CC, ostaci cisteina su susjedni. U potporodici CXC, odvojeni su posrednom aminokiselinom. Proteini SDF1 pripadaju posljednjoj grupi.[5] Signalizacija CXCL12 primijećena je u nekoliko karcinoma.[7][8] Gen CXCL12 također sadrži jedan od 27 jednonukleotidnih polimorfizama pridruženih povećanom riziku od bolesti srčanih arterija.[9]
Dužina polipeptidnog lanca je 93 aminokiselina, а molekulska težina 10.666.
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MNAKVVVVLV | LVLTALCLSD | GKPVSLSYRC | PCRFFESHVA | RANVKHLKIL | ||||
NTPNCALQIV | ARLKNNNRQV | CIDPKLKWIQ | EYLEKALNKR | FKM |
Gen CXCL12 nalazi se na hromosomu 10 u pojasu 10q11.1 i sadrži 9 egzona.[5] Ovaj gen proizvodi sedam alternativno prerađenih izoformi.[10]
Ovaj protein pripada porodici interkrinskih alfa (hemokina CXC).[10] SDF-1 se proizvodi u dva oblika, SDF-1α/CXCL12a i SDF-1β/CXCL12b , naizmjeničnom preradom istog gena.[11] Hemokine karakterizira prisutnost četiri konzervirana cisteina, koji tvore dvije disulfidne veze. Proteini CXCL12 pripadaju grupi CXC hemokina, čiji je početni par cisteina odvojen jednom intervenirajućom aminokiselinom. Osim toga, prvih osam ostataka CXCL12 N-terminala služi kao mjesto vezanja receptora, iako samo Lys-1 i Pro-2 izravno sudjeluju u aktiviranju receptora. U međuvremenu, RFFESH motiv (ostaci 12-17) u regiji petlje funkcionira kao mjesto vezivanjsa za CXCL12 receptore.[12]
CXCL12 se eksprimira u mnogim tkivima miševa uključujući mozak, timus, srce, pluća, jetru, bubrege, slezenu i koštanu srž.[13] CXCL12 je snažno hemotaksijaki za limfocite.[14][15][16][17] Tokom embriogeneze, usmjerava migraciju hematopoetskih ćelija iz fetusne jetre u koštanu srž i stvaranje velikih krvnih žila. Također je pokazano da signalizacija CXCL12-a regulira ekspresiju CD20 na B-ćelijama. CXCL12 je također hemotaksijski za mezenhimske matične ćelije i eksprimiran je u području upalnog uništavanja kostiju, gdje posreduje u njihovom supresivnom djelovanju na osteoklastogenezu.[18]
U odrasloj dobi, CXCL12 ima važnu ulogu u angiogenezi, regrutiranjem endotelnih progenitorskih ćelija (EPC) iz koštane srži, putem mehanizma ovisnog o CXCR4.[19]
CXCR4, prethodno nazvan LESTR ili fuzin, jest receptor za CXCL12.[14] Ova interakcija CXCL12-CXCR4 smatrala se ekskluzivnom (za razliku od drugih hemokina i njihovih receptora), ali nedavno, predloženo je da CXCL12 također može vezati CXCR7 receptor (sada se naziva ACKR3).[20][21][22] Blokiranjem CXCR4, glavnog koreceptora za ulazak HIV-1, CXCL12 djeluje kao endogeni inhibitor CXCR4-tropskih sojeva HIV-1.[23]
Tokom embrionskog razvoja, CXCL12 ima ulogu u formiranju malog mozga, putem migracije neurona.[24] Unutar CNS-a, CXCL12 doprinosi proliferaciji ćelija, neurogenezi (razvoj i rast nervnog tkiva), kao i nervnim upalama. Neuronske matične ćelije (NPC) su matične ćelije koje se diferenciraju u glijske i neuronske ćelije. CXCL12 podstiiče njihovu migraciju na mjesta lezija unutar mozga, posebno u širokim rasponima. Kad dođu na mjesto oštećenja, NPC-i mogu započeti popravak tkiva na bazi matičnih ćelija na leziji.[25] Osovina CXCL12/CXCR4 pruža znakove navođenja u aksone i neurite, čime se podstiču izrastanje neurita (neuroni stvaraju izbočine) i neurogeneza.[26] Kao i drugi hemokini, CXCL12 je uključen u migraciju ćelija koja doprinosi upali. Što se tiče CNS-a, CXCL12 ima ulogu u neuroinflamaciji, privlačeći leukocite preko krvno-moždane barijere.[25] Međutim, pretjerana proizvodnja i nakupljanje CXCL12 mogu postati toksični, a nastala upala može rezultirati ozbiljnim posljedicama .[27]
Kod ljudi je CXCL12 bio uključen u veliki broj biomedicinskih stanja koja uključuju nekoliko organskih sistema.[28] Nadalje, signalizacija CXCL12 zajedno sa signalizacijom CXCR7 bila je umiješana u progresiju raka gušterače.[7] U sistemu mokraćnog trakta, metilacija promotora CXCL12 i ekspresija PD-L1 mogu biti moćni prognostički biomarkeri za biohemijski recidiv kod pacijenata sa karcinomom prostate, nakon radikalne prostatektomije, a u toku su dalje studije kako bi se potvrdilo može li metilacija CXCL12 pomoći u strategijama aktivnog nadzora.[29] U području onkologije, melanomski povezani fibroblasti stimulirani su stimulacijom A2B adenozinskog receptora, nakon čega slijedi stimulacija faktora rasta fibroblasta i povećana ekspresija CXCL12.[8]
Studija genetičkog rizika sa više lokusa, zasnovana na kombinaciji 27 lokusa, uključujući gen CXCL12, identifikovala je osobe sa povećanim rizikom i za incidente i za ponavljane događaje koronarne arterijske bolesti, kao i za poboljšanu kliničku korist od terapije statinima. Studija se temeljila na kohortnom proučavanju zajednice (studija Malmo Diet and Cancer) i četiri dodatna randomizirano kontrolirana ispitivanja kohorti primarne prevencije (JUPITER i ASCOT) i sekundarne kohortne prevencije (CARE i PROVE IT-TIMI 22).[9]
Neurološko stanje koje je posljedica neispravne interakcije između imunskog i nervnog sistema je multipla skleroza (MS). MS karakterizira demijelinizacija živaca zbog imunoskog sistema koji napada CNS. Povišeni nivoi CXCL12 zapaženi su u cerebralnoj kičmenoj tečnosti pacijenata sa MS. CXCL12 prelazi krvno-moždanu barijeru i uzrokuje neuroinflamaciju, koja doprinosi oštećenju aksona, a time i progresiji multiple skleroze.[30]
Iako CXCL12 može biti štetan za osobe s MS-om, novija istraživanja sugeriraju da bi ovaj hemokin mogao biti koristan u smanjenju progresije pacijenata s Alzheimerovom bolešću. Alzheimerova bolest je još jedno neurološko stanje i najčešći oblik demencije kod koje kognicija značajno opada. Jedna od glavnih karakteristika Alzheimerove bolesti je nakupljanje moždanog plaka poznatog kao beta-amiloid. Postoje neuroprotektivni aspekti CXCL12 kod miševa s ovim plakovima/Alzheimerovom bolesti. PAK je protein povezan s održavanjem dendritskih bodlji koje su bitne u sinapsama za primanje informacija iz aksona. Kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću dolazi do pogrešne lokalizacije PAK-a, ali prethodna obrada neurona kod miševa s CXCL12 pokazala je potiskivanje te pogrešne lokalizacije.[31] Osim toga, ovaj predtretman sa CXCL smanjio je prevalenciju apoptoza i oksidativnog oštećenja, obično uzrokovanog prisustvom beta-amiloidnog plaka.[31]
Hemokini i receptori za hemokine, od kojih se ističe CXCR, reguliraju više procesa, kao što su morfogeneza, angiogeneza i imunski odgovori i smatraju se potencijalnim metama za razvoj lijekova. U sistemu gastrointestinalnog trakta, ispituje se osovina CXCL12-CXCR4, kao antifibrotska terapija u liječenju hroničnog pankreatitisa.[32] Naprimjer, blokiranje CXCR4, receptora za CXCL12 , Plerixaforom (AMD-3100) povećalo je efikasnost kombretastatina u mišjem modelu raka dojke, vjerovatno sprječavajući da se makrofagi regrutiraju u tumore. Faktor izveden iz stromnih ćelija, AMD-3100 također se široko koristi u kombinaciji s G-CSF-om, za mobilizaciju hematopoetskih matičnih ćelija u krvotok, omogućavajući prikupljanje za transplantaciju koštane srži.[33]