Studije in vitro pokazale su da je menin lokaliziran u jedru, posjeduje dva funkcionalna jedarna signala lokalizacije i inhibira transkripcijsku aktivaciju do JunD. Međutim, funkcija ovog proteina nije poznata. Dvije iRNK su otkrivene Northern blotovma, ali veća nije okarakterizirana. Identifikovane su dvije varijante kraćeg transkripta gdje alternativna prerada utiče na sekvencu kodiranja. Identificirano je i pet varijanti gdje se alternativna prerada odvija u 5' UTR.[5]
Godine 1988. istraživači iz Univerzitetske bolnice Uppsala i Karolinska instituta u Stockholmu mapirali su gen MEN1 na dugom kraku hromosoma 11.[7] Gen je konačno kloniran 1997.[8]
Gen se nalazi na dugom kraku hromosoma 11 (11q13) između parova baza 64,570,985 i 64,578,765. Ima 10 egzona i kodira protein 610 aminokiselina.
Do 2010. prijavljeno je preko 1.300 mutacija. Predviđeno je da ih većina (> 70%) dovodi do skraćenih oblika raspršenih po genu. Četiri-c.249_252delGTCT (delecija na kodonima 83-84), c.1546_1547insC (insercija na kodonu 516), c.1378C> T (Arg460Ter) i c.628_631delACAG (delecija na kodonima 210-211) prijavljeno je u 4,5%, 2,7%, 2,6% i 2,5% porodica.[6]
Fenotip MEN1 nasljeđuje se autosomno dominantnim obrascem i povezan je s neoplazmama hipofize, paratireoidne žlijezde i gušterače (3 "P"). Iako su ove neoplazije često dobroćudne (za razliku od tumora koji se javljaju u MEN2A), one su adenomi i stoga proizvode endokrine fenotipove. Pankreasna prezentacija fenotipa MEN1 može se manifestovati kao Zollinger-Ellisonov sindrom.
MEN1 tumori hipofize su adenomi prednjih ćelija, tipski prolaktinomi ili lučeći hormon rasta. Tumori gušterače uključuju ćelije otočića, uzrokujući gastrinom ili insulinom. U rijetkim slučajevima javljaju se i tumori kore nadbubrežne žlijezde.
Većina mutacija zametnih linija ili somatska mutacija u MEN1 genu predviđaju skraćivanje ili odsutnost kodiranog menina, što dovodi do nemogućnosti MEN1 da djeluje kao gen supresije tumora.[10] Takve mutacije u MEN1 povezane su s neispravnim vezivanjem kodiranog menina za proteine uključene u genetičke i epigenetičke mehanizme.[11] Menin je protein 621 aminokiseline povezan s insulinomima [12] koji djeluje kao adapter, a istovremeno stupa u interakciju s partnerskim proteinima uključenim u vitalne ćelijske aktivnosti, poput transkripcijske regulacije, diobe ćelija, ćelijske proliferacije i stabilnosti genoma. Insulinomi su neuroendokrini tumori gušterače sa navodnom učestalošću od 0,4 %, koji su obično benigni usamljeni tumori, ali 5-12 % slučajeva ima udaljene metastaze pri postavljanju dijagnoze.[13] Ovi porodični MEN-1 i sporadični tumori mogu nastati ili zbog gubitka heterozigotnosti ili regije q13 hromosoma 11, gdje se nalazi MEN1, ili zbog mutacija u genu.[14][15]
MEN1 mutacije se uglavnom sastoje od delecija ili insercija pomaka okvira, praćenih nonsens mutacijama, mutacija na mjestu prerade) i djelimičnim ili potpunim delecijama gena što dovodi do patoloških stanja.[16] Okvirne i nonsens mutacije rezultiraju navodno neaktivnim i krnjim proteinom menina, dok mutacije na mjestu prerade rezultiraju pogrešno prerađenom iRNK. Misens mutacije MEN1 su posebno važne jer rezultiraju promjenom ključnih aminokiselina potrebnih za vezivanje i interakciju s drugim proteinima i molekulama. Kako se menin nalazi pretežno u jedru,[17] ove mutacije mogu uticati na stabilnost ćelije i mogu dalje na funkcionalnu aktivnost ili nivoe ekspresije proteina. Studije su također pokazale da pojedinačne promjene aminokiselina u genima uključenim u onkogene poremećaje mogu rezultirati proteolitskom razgradnjom koja dovodi do gubitka funkcije i smanjene stabilnosti mutiranog proteina; uobičajeni mehanizam za inaktivaciju produkata gena za suzbijanje tumora.[18][19] Mutacije i delecije gena MEN1 također imaju ulogu u razvoju nasljednih i podgrupe sporadičnih adenoma hipofize i otkrivene su u približno 5% takvih adenoma.[20] Shodno tome, promjene gena predstavljaju potencijalni patogenetski mehanizam tumorigenezehipofize, posebno ako se posmatraju u smislu interakcija s drugim proteinima, faktorima rasta, onkogeni se ponašaju po pravilu u tumorigenezi.
Iako tačna funkcija MEN1 nije poznata, Knudsonova hipoteza "dva pogotka" pruža jake dokaze da se radi o genu supresije tumora. Porodični gubitak jedne kopije MEN1 viđen je u povezanosti sa MEN-1 sindromom. Tumor suppresorki gen slijedi karcinogeneza Knudsonov model "dva pogotka".[21] Prvi pogodak je heterozigotna mutacija zametne linije MEN1 ili razvijena u ranoj embrionskoj fazi i posljedično prisutna u svim ćelijama pri rođenju za sporadične slučajeve, ili naslijeđena od jednog roditelja u porodičnom slučaju. Drugi pogodak je somatska mutacija MEN1, koja često dolazi od velike delecije u predisponiranoj endokrinoj ćeliji i osigurava im povoljno preživljavanje potrebno za razvoj tumora.[22] MEN-1 sindrom često pokazuje tumore paratireoidnih žlijezda, prednjeg režnja hipofize, endokrinog dijela gušterače i endokrinog dijela duodenuma. Manje često se primjećuju neuroendokrini tumori pluća, timusa i želuca ili neendokrini tumori poput lipoma, angiofibroma i ependimoma.[23]
U istraživanju 12 sporadičnih karcinoidnih tumora pluća, pet slučajeva uključivalo je inaktivaciju obje kopije gena MEN1. Od pet karcinoida, tri su bila atipska, a dva tipska. Dva tipska karcinoida karakterizirala je brza proliferativna stopa s većom mitotskim indeksom i jačom Ki67 pozitivnošću od ostalih tipskih karcinoida u studiji. Shodno tome, smatralo se da su karcinoidni tumori s inaktivacijom gena MEN1 karakterizirani agresivnijim molekulskim i histopatološkim obilježjima od onih bez promjena gena MEN1.[24]
^Agarwal SK, Lee Burns A, Sukhodolets KE, Kennedy PA, Obungu VH, Hickman AB, Mullendore ME, Whitten I, Skarulis MC, Simonds WF, Mateo C, Crabtree JS, Scacheri PC, Ji Y, Novotny EA, Garrett-Beal L, Ward JM, Libutti SK, Richard Alexander H, Cerrato A, Parisi MJ, Santa Anna-A S, Oliver B, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ (april 2004). "Molecular pathology of the MEN1 gene". Annals of the New York Academy of Sciences. 1014 (1): 189–98. Bibcode:2004NYASA1014..189A. doi:10.1196/annals.1294.020. PMID15153434. S2CID27333205.
^Friedman E, Sakaguchi K, Bale AE, Falchetti A, Streeten E, Zimering MB, Weinstein LS, McBride WO, Nakamura Y, Brandi ML (juli 1989). "Clonality of parathyroid tumors in familial multiple endocrine neoplasia type 1". The New England Journal of Medicine. 321 (4): 213–8. doi:10.1056/nejm198907273210402. PMID2568586.
^Lemos MC, Thakker RV (januar 2008). "Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene". Human Mutation. 29 (1): 22–32. doi:10.1002/humu.20605. PMID17879353. S2CID394253.
^Metz DC, Jensen RT, Bale AE, Skarulis MC, Eastman RC, Nieman L, Norton JA, Friedman E, Larsson C, Amorosi A, Brandi ML, Marx SJ (1994). "Multiple endocrine neoplasia type I. Clinical features and management". u Bilezikian JP, Levine MA, Marcus, R (ured.). The Parathyroids. New York: Raven Press Publishing Co. str. 591–646.
^Jin S, Mao H, Schnepp RW, Sykes SM, Silva AC, D'Andrea AD, Hua X (juli 2003). "Menin associates with FANCD2, a protein involved in repair of DNA damage". Cancer Research. 63 (14): 4204–10. PMID12874027.
^Lopez-Egido J, Cunningham J, Berg M, Oberg K, Bongcam-Rudloff E, Gobl A (august 2002). "Menin's interaction with glial fibrillary acidic protein and vimentin suggests a role for the intermediate filament network in regulating menin activity". Experimental Cell Research. 278 (2): 175–83. doi:10.1006/excr.2002.5575. PMID12169273.
Kameya T, Tsukada T, Yamaguchi K (2004). "Recent Advances in MEN 1 Gene Study for Pituitary Tumor Pathogenesis". Recent advances in MEN1 gene study for pituitary tumor pathogenesis. Frontiers of Hormone Research. 32. str. 265–91. doi:10.1159/000079050. ISBN3-8055-7740-0. PMID15281352.
Balogh K, Rácz K, Patócs A, Hunyady L (novembar 2006). "Menin and its interacting proteins: elucidation of menin function". Trends in Endocrinology and Metabolism. 17 (9): 357–64. doi:10.1016/j.tem.2006.09.004. PMID16997566. S2CID8063335.
Lytras A, Tolis G (2006). "Growth hormone-secreting tumors: genetic aspects and data from animal models". Neuroendocrinology. 83 (3–4): 166–78. doi:10.1159/000095525. PMID17047380. S2CID45606794.