George Kennedy wurde in eine Schauspielfamilie hineingeboren und hatte sein Bühnendebüt mit zwei Jahren. Später ging er zum Radio. Während des Zweiten Weltkriegs setzte er seine Karriere als Radiomoderator fort und blieb 16 Jahre bei der United States Army. Ein Rückenleiden bewog ihn dazu, seinen Dienst zu quittieren, und er ging nach Hollywood.
Zuerst arbeitete Kennedy als Techniker bei Fernsehserien. Ab 1959 übernahm er kleinere Fernsehrollen, 1961 folgte sein Hollywooddebüt. Mit seiner kräftigen Figur, dem markanten Gesicht und einer Größe von 1,93 m war Kennedy eine unverwechselbare Erscheinung und wurde zum vielbeschäftigten Charakterdarsteller, der vor allem wichtigen Nebenrollen Profil gab. In den 1960er Jahren wurde Kennedy oft in Schurkenrollen eingesetzt und spielte beispielsweise den einarmigen Schläger Herman Scobie in dem komödiantischen Thriller Charade (1963), einen Killer in Die 27. Etage (1965) sowie den Häftling Dragline in Der Unbeugsame. Für letztere Rolle erhielt er den Oscar als bester Nebendarsteller und wurde außerdem für einen Golden Globe in der gleichen Kategorie nominiert. In seiner späteren Karriere spielte Kennedy seltener Schurkenrollen und verlegte sich eher auf Autoritätsfiguren.
Ab den 1980er Jahren war er fast nur noch in Filmen der B- oder C-Kategorie zu sehen, die teils gar nicht im Kino liefen. Zwischen 1988 und 1994 stellte er wiederum in der erfolgreichen Die-nackte-Kanone-Trilogie an der Seite von Leslie Nielsen die Figur des Polizeiinspektors Captain Ed Hocken dar, mit dem sein Image als „harter Mann“ persifliert wurde. 2005 spielte er unter der Regie von Wim Wenders die Rolle des Regisseurs in Don’t Come Knocking. Kennedy war bis 2014 als Schauspieler aktiv und übernahm mit knapp 90 Jahren eine Rolle in dem Film The Gambler. George Kennedy, der an Herzproblemen litt, starb zehn Tage nach seinem 91. Geburtstag.