Bereits im Alter von elf Jahren brach Marshall Neilan die Schule ab, weil sein Vater starb und er jeden sich bietenden Job annehmen musste, um sich und seine Mutter ernähren zu können. Als Teenager begann er, kleine Rollen im Theater zu spielen. Er kam 1910 zum Film, als die Biograph ihren Umzug aus dem Osten der USA nach Hollywood vorbereitete. Er erhielt einen Job als Fahrer von David Wark Griffith. Der Regisseur ermunterte Neilan, sich selbst als Schauspieler zu versuchen.
1911 unterschrieb er einen Vertrag bei der Gesellschaft Kalem, wo er als Darsteller in Kurzfilmen oft neben etablierten Stars wie Alice Joyce und Ruth Roland zu sehen war. 1912 wechselte er zur American Film Company und drehte etliche Streifen unter der Regie von Allan Dwan. In dieser Zeit begann Marshall Neilan auch, Drehbücher zu verfassen und die Regie bei einzelnen Szenen seiner eigenen Filme zu übernehmen. Nach einigen weiteren Wechseln kehrte er 1914 zurück zu Kalem und stieg bald zum Hauptverantwortlichen für die Auswahl der Filmstoffe auf. Im Folgejahr wechselte er zur Selig Polyscope Company, wo er zum ersten Mal mit Mary Pickford zusammenarbeitete. Er folgte Pickford zur Famous Players-Lasky Corporation und war seit 1916 ausschließlich als Regisseur tätig. Ab 1917 übernahm er die Verantwortung für einige der erfolgreichsten Filme von Mary Pickford, darunter Rebecca of Sunnybrook Farm, The Little Princess (beide 1917) und Stella Maris aus dem Jahr 1918, in dem Pickford eine Doppelrolle spielte. Der Film enthielt eine der ersten Split-Scenes der Filmgeschichte, also eine Einstellung, in der der Schauspieler parallel und gleichzeitig, also ohne Schnitt-Gegenschnitt-Technik, in beiden Rollen auf der Leinwand erscheint.
Von 1920 und 1926 betrieb Marshall Neilan ein eigenes Produktionsunternehmen, die Marshall Neilan Productions, die ihre Filme über die Gesellschaft Metro und später aus deren Folgefirma MGM in den Verleih brachte. Die weiblichen Hauptrollen in den Filmen spielte meist Blanche Sweet, die damalige Ehefrau von Marshall Neilan. Zu den bekanntesten Filmen gehörte die Adaption von Thomas Hardys Klassiker Tess of the d'Urbervilles, sowie The Sporting Venus, der Blanche Sweet neben Ronald Colman zeigte. The Lotus Eater mit John Barrymore war ebenfalls sehr erfolgreich.
Seit Mitte des Jahrzehnts verschärfte sich jedoch die Alkoholsucht von Neilan, der zudem Affären mit zahlreichen weiblichen Stars teilweise parallel hatte. Mary Pickford musste einige Szenen während der Dreharbeiten zu Dorothy Vernon of Haddon Hall selber inszenieren, da der Regisseur zu betrunken war.
1929 war seine Karriere im Schwinden begriffen, und Neilan ging zur neu gegründeten Gesellschaft RKO Radio Pictures, für die er zwei frühe Musicals filmisch inszenierte, darunter The Vagabond Lover. 1930 war er einer der vielen Autoren, die an den nicht enden wollenden Dreharbeiten zu Howard Hughes’ bedeutendem Kriegsfilm Höllenflieger beteiligt waren. 1930 endeten auch die Arbeiten zu Forever Yours mit Mary Pickford in einem Fiasko und der Film wurde mitten in den Dreharbeiten gestoppt.
1937 beendete Neilan seine Filmkarriere. Erst 1957, kurz vor seinem Tod, erschien er in einer Nebenrolle in Elia KazansEin Gesicht in der Menge noch einmal in einer Nebenrolle als Senator.
