Sissy Spacek wurde im Dezember 1949 als einzige Tochter und jüngstes von drei Kindern des Ehepaares Virginia und Edwin Spacek im US-Bundesstaat Texas geboren. Ihre Großeltern väterlicherseits stammten aus Bordovice in Mähren, mütterlicherseits kann sie ihre Vorfahren bis auf die Mayflower zurückverfolgen.[2] Den Spitznamen „Sissy“ erhielt Spacek von ihren beiden älteren Brüdern.[2] Sie wuchs in ihrem Geburtsort Quitman auf und besuchte die Quitman High School. Mit 13 Jahren träumte sie von einer Karriere als Folk-Sängerin, betätigte sich als Cheerleader und wurde am Ende ihrer Schulzeit zur Abschlussballkönigin gewählt. Der Krebstod ihres damals 19-jährigen Bruders Robert warf jedoch einen Schatten auf ihre ansonsten unbeschwerte Kindheit und Jugend.[2] Spacek über ihren Verlust: „Mir wurde bewusst, dass du jeden Moment so leben musst, als sei es dein letzter. Diese Erkenntnis hilft mir heute, Entscheidungen zu treffen, aber es dauerte lange, bis ich begriff, was sein Tod für mich bedeutete.“
Um ihren Traum von einer Karriere als Sängerin zu verwirklichen, zog sie nach ihrem High-School-Abschluss zu ihrem Cousin, dem Schauspieler Rip Torn und dessen Frau Geraldine Page nach New York City.[2] Der Einstieg ins Musikgeschäft wollte ihr zum damaligen Zeitpunkt jedoch nicht gelingen und so entschied sie sich stattdessen für ein Schauspielstudium am Lee Strasberg Theatre Institute. Ihr erstes Engagement erhielt sie 1972 in dem Film Die Professionals mit Gene Hackman und Lee Marvin. Im darauffolgenden Jahr erhielt sie die weibliche Hauptrolle in Badlands – Zerschossene Träume von Regisseur Terrence Malick. Bei den Dreharbeiten zu diesem Film lernte sie Jack Fisk kennen, den sie 1974 heiratete.
Weltberühmt wurde Spacek 1976 durch Brian De Palmas Verfilmung von Stephen Kings Roman Carrie an der Seite des damals noch unbekannten John Travolta. Ihre Darstellung in dem Horrorfilm brachte Spacek 1977 ihre erste Oscar-Nominierung als beste Hauptdarstellerin ein. Überreicht wurde ihr die Auszeichnung schließlich 1981 für ihre schauspielerische Leistung in dem Film Nashville Lady (1980), die Verfilmung der Lebensgeschichte der Country-Legende Loretta Lynn. Die Rolle bescherte ihr außerdem einen Golden Globe und eine Nominierung für den Grammy Award als beste Country-Sängerin.[3] Danach spielte sie in Der geheimnisvolle Fremde, was ihr eine Nominierung für den Golden Globe als beste Filmschauspielerin einbrachte.
1974 heiratete Sissy Spacek Jack Fisk und 1982 wurden Spacek und Fisk Eltern einer Tochter, Schuyler Fisk. 1988 kam die zweite Tochter Madison Fisk zur Welt.[4] Schuyler Fisk ist inzwischen ebenfalls als Schauspielerin tätig, Madison Fisk als Szenenbildnerin und künstlerische Leiterin.
Im Jahr der Geburt ihrer ersten Tochter spielte sie in dem Drama Vermißt neben Jack Lemmon und erhielt dafür ihre jeweils dritte Oscar- und Golden-Globe-Nominierung. Bis 2001 erhielt sie noch drei weitere Oscar-Nominierungen für Menschen am Fluss (1984) mit Mel Gibson, für Verbrecherische Herzen (1986) neben Diane Keaton und Jessica Lange sowie für In the Bedroom (2001). Den Golden Globe erhielt sie sowohl für Verbrecherische Herzen als auch für In the Bedroom.
2010 stand sie für sechs Folgen der Fernsehserie Big Love vor der Kamera und erhielt dafür eine Emmy-Nominierung.
Am 1. August 2011 wurde Sissy Spacek mit einem Stern auf dem Hollywood Walk of Fame geehrt. Es ist der 2443. Sternabdruck auf dem berühmten Bürgersteig. Zu seiner feierlichen Enthüllung erschien die Schauspielerin in Begleitung ihres Schauspielkollegen Bill Paxton und von David Lynch, mit dem sie 1999 das Roadmovie Eine wahre Geschichte – The Straight Story gedreht hatte.[5]
2012 erschienen ihre MemoirenMy Extraordinary Ordinary Life.[6]