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Irving Pichel commence sa carrière comme directeur technique pour les comédies musicales du Bohemian Club, jouées en été au Bohemian grove de San Francisco. Il acquiert une grande notoriété en 1927, en interprétant le rôle principal dans la pièce Lazarus Laughed d'Eugene O'Neill, jouée au Pasadena Playhouse.
En 1929, il monte la pièce de théâtre Stella Dallas au Fulton de Oakland, tirée du roman éponyme de Olive Higgins Prouty avec notamment Flora Bramley dans le rôle principal féminin.
Parmi ses rôles à l'écran les plus notables figurent son interprétation du serviteur Sandor dans La Fille de Dracula, celui du propriétaire du motel miteux dans La Déchéance de miss Drake et celui de Fagin dans l'Oliver Twist (en)de 1933.
Au milieu des années 1940, Pichel joue de petits rôles dans plusieurs de ses films et est le narrateur de La Charge héroïque (1949) de John Ford. Ses derniers films en tant que réalisateur sont Martin Luther en 1953 et Le Jour du Triomphe en 1954.
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