KIT | |||
---|---|---|---|
![]() | |||
Estruturas dispoñibles | |||
PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
Identificadores | |||
Símbolos | KIT (HGNC: 6342) C-Kit, CD117, PBT, SCFR, KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase, MASTC | ||
Identificadores externos | |||
Locus | Cr. 4 q12 | ||
Ortólogos | |||
Especies |
| ||
Entrez |
| ||
Ensembl |
| ||
UniProt |
| ||
RefSeq (ARNm) |
| ||
RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
Localización (UCSC) |
| ||
PubMed (Busca) |
|
O CD117 (clúster de diferenciación 117), tamén chamado receptor do factor de crecemento de célula nai/mastocito (SCFR), protooncoxene c-Kit ou tirosina proteína quinase Kit, é unha proteína de tipo receptor tirosina quinase que nos humanos está codificada no xene KIT do cromosoma 4.[1] Atopáronse moitas variantes de transcrición deste xene que codificaban diferentes isoformas.[2][3] KIT describiuno primeiramente o bioquímico alemán Axel Ullrich en 1987 como o homólogo celular do oncoxene viral do sarcoma felino v-kit.[4]
Os cluster de diferenciación (CD) son marcadores que se encontran na superficie celular, que son recoñecidos por conxuntos específicos de anticorpos, usados para identificar o tipo celular, estado de diferenciación e actividade dunha célula. O CD117 é un importante marcador da superficie celular usado para identificar certos tipos de células proxenitoras linfoides hematopoéticas (sanguíneas) na medula ósea. En concreto, exprésano fortemente as células nai hematopoéticas (HSC), células proxenitoras multipotentes (MPP) e células proxenitoras mieloides comúns (CMP), mentres que os células proxenitoras linfoides comúns (CLP) o expresan en superficie a un baixo nivel. O CD117 tamén serve para identificar as células proxenitoras de timocitos temperáns no timo, como son as liñaxes iniciais T proxenitoras (ETP/DN1) e timocitos DN2, que o expresan a un alto nivel de c-Kit. Tamén é un marcador para as células nai de próstata de rato.[5] Ademais, os mastocitos, melanocitos da pel e células intersticiais de Cajal do tracto dixestivo expresan tamén o CD117. En humanos, a expresión de c-kit nas células linfoides innatas de tipo colaborador (ILC) que carecen da expresión de CRTH2 (CD294) utilízase para marcar a poboación ILC3.[6]
O CD117 é un receptor de citocinas expresado na superfice de células nai hematopoéticas e noutros tipos de células. As formas alteradas deste receptor poden ser asociadas con algúns tipos de cancro.[7] O CD117 é unha receptor tirosina quinase de tipo III, que se une ao factor de célula nai (unha substancia que causa o crecemento de certo tipo de células), tamén coñecido como "ligando c-kit". Cando este receptor se une ao factor de célula nai (SCF) forma un dímero que activa a súa actividade intrínseca de tirosina quinase, que á súa vez fosforila e activa as moléculas de transdución de sinais que propagan o sinal na célula. A sinalización por CD117 xoga un papel na supervivencia celular, proliferación e diferenciación.
As células proxenitoras hematopoéticas están normalmente presentes no sangue a baixos niveis. A mobilización é o proceso polo cal as células proxenitoras migran desde a medula ósea á circulación sanguínea, o que incrementa a súa cantidade no sangue. A mobilización utilízase clinicamente como fonte de células nai hematopoéticas para o transplante de células nai hematopoéticas (HSCT). A sinalización por medio de CD117 foi implicada na mobilización. Actualmente o G-CSF é o principal fármaco utilizado para a mobilización, o cal activa indirectamente CD117. O Plerixafor (un antagonista de CXCR4-SDF1) en combinación con G-CSF, tamén se usa para a mobilización de células proxenitoras hematopoéticas. Os agonistas directos de CD117 están sendo desenvolvidos actualmente como axentes de mobilización.
As mutacións activadoras deste xenes están asociadas con tumores estromais gastrointestinais, seminoma testicular, enermidade do mastocito, melanoma e leucemia mieloide aguda, mentres que as mutacións inactivadoras están asociadas co defecto xenético denominado piebaldismo.[2]
O CD117 é un protooncoxene, o que significa que as mutacións ou sobreexpresións desta proteína poden conducir ao desenvolvemento dun cancro.[8] Os seminomas, un subtipo de tumores de célula xerminal testiculares, teñen frecuentemente mutacións activadoras no exón 17 do CD117. Ademis, o xene que codifica CD117 está frecuentemente sobreexpresado e amplificado neste tipo de tumor, aparecendo máis comunmente como un amplicón de xene único.[9] As mutacións en CD117 foron tamén implicadas na leucemia, un cancro de células proxenitoras hematopoéticas, así como no melanoma, enfermidade do mastocito e tumores estromais gastrointestinais (GISTs). A eficacia do fármaco inhibidor de CD117 imatinib (nome comercial Gleevec) está determinada polo status de mutación de CD117:
Cando a mutación tivolugar no exónn 11 (como ocorre en moitos casos en tumores estromais gastrointestinais), os tumores responde ao imatinib. Porén, se a mutación ocorre no exón 17 (frecuente en seminomas e leucemias), o receptor non é inhibido polo imatinib. Neses casos poden utilizarse outros inhibidores como dasatinib e nilotinib. Os investigadores estudaron o comportamento dinámico do tipo silvestre e o mutante D816H do receptor KIT e enfatizaron a rexión do bucle A estendido (EAL) (805-850) para realizar análises por computador.[10] As súas investigacións atómicas de mutantes do receptor KIT nos que se enfatizou a rexión melloraron o coñecemento do mecanismo de resistencia ao sunitinib do receptor KIT e axudaron a descubrir novas terapias contra as células tumorais resistentes baseadas no KIT na terapia dos tumores estromais gastrointestinais.[10]
O axente preclínico KTN0182A é un conxugado anticorpo-fármaco anti-KIT que contén pirrolobenzodiazepina (PBD), o cal mostra actividade antitumoral in vitro e in vivo contra diversos tumores.[11]
Os anticorpos para o CD117 utilízanse moito en inmunohistoquímica para axudar a distinguir tipos determinados de tumores en preparacións histolóxicas. Utilízase principalmente para o diagnóstico de tumores estromais gastrointestinais, que son positivos para o CD117, pero negativos para marcadores como a desmina e S-100, os cales son positivos en tumores de músculo liso e neurais, que teñen unha aparencia similar. Nos tumores estromais gastrointestinais, a tinguidura de CD117 é tipicamente citoplásmica, e acentúase fortemente ao longo da membrana plasmática. Os anticorpos para CD117 poden utilizarse tamén para o diagóstico de tumores de mastocitos e para distinguir seminomas de carcinomas embrionais.[12]
O CD117 interacciona con: