Maquinaria molecular que impulsa a exocitose na liberación de neurotransmisores: o complexo SNARE central ou core (formado por 4 hélices α procedentes da sinaptobrevina, sintaxina e SNAP-25) e o sensor de Ca2+ sinaptotagmina.[1]
A sinaptotagmina 1, ou ás veces simplemente sinaptotagmina (aínda que hai varias sinaptotagminas), é unha proteína sensora de Ca2+ situada na membrana do axón terminal presináptico, codificada en humanos polo xeneSYT1 (antes chamado SYT) do cromosoma 12 (12q21.2), que actúa durante a exocitose de vesículas sinápticas cargadas de neurotransmisores.[2]
Como outras sinaptotagminas (SYTs) consta dunha rexión transmembrana N-terminal (TMR), un tramo de enlace, e dous dominios C2 C-terminais, denominados C2A e C2B.
A sinaptotagmina 1 é o interruptor mestre responsable de permitir a liberación de neurotransmisores no cerebro humano. Pode detectar concentracións de calcio de só 10 ppm e sinalizar ao complexo SNARE para que se abran poros de fusión.[3]
A sinaptotagmina 1 é un dos tipos de sinaptotagminas que se unen ao calcio, as cales actúan como sensores do Ca2+ e están implicadas nestas dúas funcións:
últimos pasos da fusión inducida polo Ca2+ da vesícula sináptica coa membrana presináptica.[6][7][8]
Demostrouse recentemente que a sinaptotagmina 1 pode desprazar a complexina do complexo SNARE en presenza de calcio. Pénsase que este é un dos últimos pasos necesarios para a exocitose.[9]
A sinaptoptagmina unida ao calcio únese ao complexo SNARE, causa que se libere o efecto de enganche de fusión da complexina, o que permite a fusión da vesícula e a exocitose.[10]
A sinaptotagmina presenta dous dominios C2 C-terminais chamados C2A e C2B. Determinouse que os dominios C2 se unían ao calcio por primeira vez na sinaptotagmina 1, e a estrutura destes dominios foi estudada principalmente na sinaptotagmina 1. Os seus dominios C2 están compostos por un sandwich β de oito febras estable con bucles flexibles que emerxen desde a parte superior e inferior. O calcio únese só aos bucles superiores, e os petos de unión están coordinados por cinco residuos de aspartato conservados: únense tres ións calcio ao C2A, e dous ións calcio ao C2B. Outros aminoácidos dos bucles superiores que non coordinan directamente o calcio inflúen tamén na afinidade polo calcio.
O dominio C2A regula o paso de fusión da vesícula sináptica na exocitose.[11][12] En concordancia con isto, a cinética da actividade de unión a fosfolípidos dependente do Ca2+ do dominio C2A in vitro é compatible coa natureza moi rápida da liberación do neurotransmisor (uns 200 μs).[13] O dominio C2A únese a fosfolípidos cargados negativamente dun modo dependente do Ca2+. A unión do Ca2+ altera as interaccións proteína-proteína da sinaptotagmina como por exemplo incrementando a afinidade da sinaptotagmina pola sintaxina.
O dominio C2B únese ao fosfatidil-inositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3) en ausencia de ións calcio e ao fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) na súa presenza, o que suxire que ocorre un cambio na interacción co lípido durante a despolarización. A unión do Ca2+ ao dominio C2B causa a dimerización da sinaptotagmina implicada no paso de fusión das vesículas sinápticas polo autoagrupamento dependente do Ca2+ por medio do dominio C2B. A interacción entre o dominio C2B e a SNAP-25 é independente do Ca2+, e entre o C2B e o motivo "synprint" (synaptic protein interaction, interacción de proteína sináptica) da subunidade formadora de poros do canal de calcio regulado por voltaxe. O dominio C2B regula tamén o paso de reciclaxe das vesículas sinápticas ao unirse á proteína de ensamblaxe de clatrina, AP-2.
↑Georgiev, Danko D .; James F . Glazebrook (2007). "Subneuronal processing of information by solitary waves and stochastic processes". En Lyshevski, Sergey Edward. Nano and Molecular Electronics Handbook. Nano and Microengineering Series. CRC Press. pp. 17–1–17–41. ISBN978-0-8493-8528-5. Arquivado dende o orixinal o 16 de xaneiro de 2016. Consultado o 13 de agosto de 2015.
↑
Pang ZP, Melicoff E, Padgett D, Liu Y, Teich AF, Dickey BF; et al. (2006). "Synaptotagmin-2 is essential for survival and contributes to Ca2+ triggering of neurotransmitter release in central and neuromuscular synapses". The Journal of Neuroscience26 (52): 13493–13504. PMID17192432. doi:10.1523/JNEUROSCI.3519-06.2006.
↑
Maximov A, Südhof TC (2005). "Autonomous function of synaptotagmin 1 in triggering synchronous release independent of asynchronous release". Neuron48 (4): 547–554. PMID16301172. doi:10.1016/j.neuron.2005.09.006.
↑
O'Connor V, Lee AG (2002). "Synaptic vesicle fusion and synaptotagmin: 2B or not 2B?". Nature Neuroscience5 (9): 823–824. PMID12196805. doi:10.1038/nn0902-823.
↑
Tang J, Maximov A, Shin OH, Dai H, Rizo J, Südhof TC (2006). "A complexin/synaptotagmin 1 switch controls fast synaptic vesicle exocytosis". Cell126 (6): 1175–1187. PMID16990140. doi:10.1016/j.cell.2006.08.030.
↑Maximov, A.; Tang, J.; Yang, X.; Pang, Z. P.; Sudhof, T. C. (2009). "Complexin Controls the Force Transfer from SNARE Complexes to Membranes in Fusion". Science 323 (5913): 516–521. doi:10.1126/science.1166505. PMC 3235366. PMID 19164751.
↑
Zimmerberg J, Akimov SA, Frolov V (2006). "Synaptotagmin: fusogenic role for calcium sensor?". Nature Structural & Molecular Biology13 (4): 301–303. PMID16715046. doi:10.1038/nsmb0406-301.
↑
Fernández-Chacón R, Königstorfer A, Gerber SH, García J, Matos MF, Stevens CF; et al. (2001). "Synaptotagmin I functions as a calcium regulator of release probability". Nature410 (6824): 41–49. PMID11242035. doi:10.1038/35065004.
↑
Chapman ER (2002). "Synaptotagmin: A Ca2+ sensor that triggers exocytosis?". Nature Reviews Molecular Cell Biology3 (7): 498–508. PMID12094216. doi:10.1038/nrm855.
↑Gerona, R R; Larsen E C; Kowalchyk J A; Martin T F (March 2000). "The C terminus of SNAP25 is essential for Ca(2+)-dependent binding of synaptotagmin to SNARE complexes". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 275 (9): 6328–36. ISSN0021-9258. PMID10692432. doi:10.1074/jbc.275.9.6328.
↑Zhang, Xiaodong; Kim-Miller Mindy J, Fukuda Mitsunori, Kowalchyk Judith A, Martin Thomas F J (May 2002). "Ca2+-dependent synaptotagmin binding to SNAP-25 is essential for Ca2+-triggered exocytosis". Neuron (United States) 34 (4): 599–611. ISSN0896-6273. PMID12062043. doi:10.1016/S0896-6273(02)00671-2.
↑Shao, X; Li C; Fernandez I; Zhang X; Südhof T C; Rizo J (January 1997). "Synaptotagmin-syntaxin interaction: the C2 domain as a Ca2+-dependent electrostatic switch". Neuron (UNITED STATES) 18 (1): 133–42. ISSN0896-6273. PMID9010211. doi:10.1016/S0896-6273(01)80052-0.
↑Mouta Carreira, C; LaVallee T M; Tarantini F; Jackson A; Lathrop J T; Hampton B; Burgess W H; Maciag T (August 1998). "S100A13 is involved in the regulation of fibroblast growth factor-1 and p40 synaptotagmin-1 release in vitro". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (35): 22224–31. ISSN0021-9258. PMID9712836. doi:10.1074/jbc.273.35.22224.
↑Landriscina, M; Bagalá C; Mandinova A; Soldi R; Micucci I; Bellum S; Prudovsky I; Maciag T (July 2001). "Copper induces the assembly of a multiprotein aggregate implicated in the release of fibroblast growth factor 1 in response to stress". J. Biol. Chem. (United States) 276 (27): 25549–57. ISSN0021-9258. PMID11432880. doi:10.1074/jbc.M102925200.