Figlia di Marian Ethel Culkin (nata Wagner, morta quando Bonnie aveva 14 anni), scrittrice ed editrice, e Philip Harley Culkin, giornalista[1], è sorella dell'attore Kit Culkin e zia di Macaulay, Kieran, Dakota (morta nel 2008 a 29 anni, investita da un'auto mentre era ubriaca), Rory, Shane, Christian e Quinn[2][3].
Fa il suo esordio nel mondo dello spettacolo nel 1958, con l'adattamento di George Balanchine dello Schiaccianoci, dove interpreta Clara. Continua la sua carriera in televisione, dove fra il 1961 e il 1967 appare nella famosa soap opera della CBS Love of Life, nel ruolo di Sandy Porter. Fa il suo debutto sulla scena teatrale a Broadway, affiancando Patty Duke nello spettacolo Isle of Children (1962), vincendo poi il Theatre World Award nel 1966.
Dopo una partecipazione all'episodio The Unwanted della serie televisiva Bonanza, nel 1969 fa il suo esordio cinematografico quando il regista Sydney Pollack le offre un ruolo di secondo piano nel suo capolavoro Non si uccidono così anche i cavalli?. L'attrice ottiene una candidatura al Golden Globe nel 1983 per il film Il cuore come una ruota, dove interpreta una campionessa automobilistica alla guida di una Shirley Muldowney.
Lavora con Sidney Lumet nel film Gloria (1999), remake con Sharon Stone del celebre film di John Cassavetes. Nel 2000 è protagonista con Delta Burke del film indipendente Sordid Lives, diretto da Del Shore. In seguito è nel cast della fortunata serie televisiva Parenthood, dove ha il ruolo di Camille Braverman.
Dal 1969 al 1980 è stata sposata con lo sceneggiatore Ken Luber, da cui ha avuto due figli, Uri (1970) e Jonah (1976). Dopo un secondo divorzio dall'attore James Telfer, nel 1995 ha sposato l'attore Michael MacRae.