Gli endocannabinoidi sono una classe di lipidi bioattivi. Essi hanno in comune la capacità di legarsi ai recettori cannabinoidi, gli stessi con cui interagiscono i fitocannabinoidi.
Il primo endocannabinoide ad essere stato identificato, nel 1992, è l'anandamide (AEA), seguito dal 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Più recentemente sono stati identificati almeno altri tre cannabinoidi endogeni: il 2-arachidonil-gliceril-etere (noladin, 2-AGE), un analogo strutturale del 2-AG, la virodamina e la N-arachidonoildopamina (NADA). L'ultimo è la palmitoiletanolamide (PEA)[senza fonte].
Questi mediatori lipidici, insieme con i recettori dei cannabinoidi e i correlati processi di sintesi, trasporto e degradazione, costituiscono il cosiddetto sistema endocannabinoide [1][2][3][4][5][6].
Gli endocannabinoidi vengono prodotti da molti tipi di cellule attraverso multiple vie biosintetiche. Vengono sintetizzati in risposta a molti stimoli ( on demand ) a partire da precursori fosfolipidici di membrana. Nei neuroni Il processo di biosintesi è attivato dalla depolarizzazione della membrana cellulare.
In particolare, per l'anandamide il meccanismo comunemente accettato prevede l'idrolisi enzimatica, catalizzata da una fosfolipasi di tipo D, di un precursore fosfolipidico, l'N-arachidonoil-fosfatidiletanolammina (NArPE).
I processi biosintetici che portano alla formazione del 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) possono seguire meccanismi diversi, ma l'ipotesi più consistente è quella che prevede la formazione di un di-acil-glicerolo che viene poi idrolizzato a 2-AG attraverso l'azione di una fosfolipasi di tipo C [7].
Una volta sintetizzati, gli endocannabinoidi vengono immediatamente rilasciati dalla cellula e si legano ai recettori cannabinoidi presenti su cellule limitrofe o sulla stessa cellula che li ha prodotti, comportandosi così come mediatori autocrini o paracrini.
In particolare si è ipotizzato che gli endocannabinoidi si comportino da messaggeri retrogradi: sintetizzati nella cellula postsinaptica, andrebbero ad attivare i recettori CB1 degli assoni della cellula presinaptica.
Espletata la loro azione biologica, gli endocannabinoidi verranno inattivati mediante meccanismi di degradazione o di riciclo regolati enzimaticamente. Tali processi prevedono: (i) la “ricaptazione” (reuptake) per diffusione passiva attraverso la membrana cellulare o mediata da carrier specifico, (ii) l'idrolisi intracellulare enzimatica e (iii) il riciclo dei prodotti di idrolisi nei fosfolipidi di membrana. L'enzima responsabile dell'idrolisi dell'anandamide, la Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) [8], in alcune condizioni è responsabile anche dell'idrolisi del 2-AG per il quale, comunque, esistono anche altre idrolasi più o meno selettive.
Il noladin, la cui biosintesi non è stata ancora chiarita, e la cui struttura non consente l'idrolisi enzimatica, viene metabolizzato dopo la ricaptazione cellulare mediante incorporazione in fosfolipidi di membrana [9].
Quello degli endocannabinoidi costituisce un sistema di neuromodulazione in grado di regolare l'eccitabilità neuronale, mediante inibizione della comunicazione attraverso giunzioni comunicanti [10] o mediante interazioni con le trasmissioni GABA-ergica [11][12], serotonergica [13], glutamatergica [14] e dopaminergica [15].
Per conoscere compiutamente il ruolo fisio-patologico degli endocannabinoidi è necessario approfondire ulteriormente gli studi sull'argomento. Sulla base di ciò che è già noto si può comunque ipotizzare un ruolo centrale in numerose funzioni.