È nota soprattutto per l'interpretazione del tenente Anita van Buren nella serie televisiva Law & Order - I due volti della giustizia, dal 1993 al 2010. L'attrice è apparsa nella serie più di qualsiasi altro attore e, con il suo 345º episodio interpretato (andato in onda il 14 maggio 2008), è anche l'attrice con il maggior numero di episodi interpretati in una serie singola, superando il record precedentemente appartenuto a Michele Lee per California.
Nasce a Saginaw, in Michigan, la più giovane di cinque fratelli, figlia di Ann Merkerson, all'epoca unica donna impiegata nella sezione trasporti dell'ufficio postale di Detroit, mentre il padre lavorava in una fabbrica. I genitori si separano quando ha 5 anni. Si diploma nel 1970 alla Cooley High School di Detroit e quindi si laurea con il titolo di Bachelor of Fine Arts, alla Wayne State University.
La Merkerson si è spesso dimostrata reticente sul suo vero nome di battesimo, Sharon, tanto da dichiarare, nel corso del quiz radiofonico Wait, Wait… Don't Tell Me! che la S. è un'abbreviazione per Sweet, dato che molte persone trovano difficoltà con il nome Epatha, come invece preferisce essere chiamata. In seguito ha legalmente cambiato il primo nome in "S."[1]
Esordisce nei teatri di New York nel 1978, mentre appare in televisione per la prima volta, nel ruolo di "Reba the Mail Lady" nel programma per bambini Pee-wee's Playhouse. Successivamente recita anche ne I Robinson, fra altre serie.
Nel 1990, appare nell'episodio Tragico errore (Mushrooms) della prima stagione di Law & Order - I due volti della giustizia, in cui interpreta la madre distrutta dal dolore per la morte del suo bambino di undici mesi coinvolto in una sparatoria. I produttori della serie, molto soddisfatti della sua interpretazione, le affidano il ruolo principale del tenente Anita van Buren a partire dalla quarta stagione della serie, in sostituzione di Dann Florek, interprete del capitano Cragen. Interpreta il personaggio anche nel film televisivo del 1998, Omicidio a Manhattan.
Nel 1990 ottiene una candidatura per un Tony Award come Miglior attrice per il ruolo di Berniece nel dramma teatrale The Piano Lesson, di August Wilson e nel 1992 vince un Obie Award per I'm Not Stupid. Fra le sue apparizioni sul grande schermo, si possono citare Lola Darling (1986), Allucinazione perversa (1990), Poliziotti a due zampe (1990) e Terminator 2 - Il giorno del giudizio (1991). Nel 2006, vince un Golden Globe, un Emmy e uno Screen Actors Guild Awards per il suo primo ruolo da protagonista nel film TV Lackawanna Blues. Nel 2007, è sul palcoscenico del Kirk Douglas Theatre di Los Angeles in Come Back, Little Sheba di William Inge, nel ruolo reso famoso da Shirley Booth e nel gennaio dell'anno successivo si ripete sulle scene di Broadway. Per questa interpretazione, ottiene la sua seconda candidatura a un Tony.
È stata sposata dal 1994 al 2006 con l'assistente sociale Toussaint Louverture Jones Jr.
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