Prokopowicz pochodził z kijowskiej rodziny kupieckiej. Swoje studia teologiczne ukończył w Polsce i w Rzymie. Później kierował kształceniem księży w Kijowie.
W roku 1716 Piotr Wielki wezwał Prokopowicza do Petersburga. Najpierw Prokopowicz otrzymał godność biskupa Pskowa, wkrótce później także tytuł arcybiskupa Nowogrodu. Teologiczne poglądy Prokopowicza skłaniały się ku nurtom Oświecenia, a zatem stały w zgodzie z programem reform Piotra Wielkiego. Temu z kolei sprzeciwiało się konserwatywne duchowieństwo prawosławne z Moskwy.
Najważniejszym wkładem Prokopowicza w reformy była „Ustawa o duchowieństwie“ z 1720 roku. W ten sposób Piotr ustanowił Święty Synod, który zastępował rosyjskiego patriarchę na stanowisku głowy kościoła, czyli organizował Cerkiew na wzór zachodniego Kościoła protestanckiego. W licznych traktatach i kazaniach Prokopowicz bronił carskiego programu reform jako zgodnego z Oświeceniem i z prawem natury. Ponadto angażował się w działalność oświatową.