Nel dicembre 1974 iniziò a lavorare al CERN, occupandosi del sistema di controllo dell'acceleratore delle particelle. Nell'aprile 1987 lasciò il sistema di controllo dell'acceleratore per dedicarsi, sempre al CERN, alla divisione Elaborazioni Dati, diventando capogruppo dei Sistemi Informatici. Nel 1989, indipendentemente da Tim Berners-Lee, propose un sistema di ipertesti per accedere più velocemente alla documentazione del CERN e nel 1990 iniziò a interessarsi al progetto dello sviluppo del World Wide Web (WWW), assieme a Berners-Lee. Nacque così una delle invenzioni più importanti dell'informatica: il Web (da non confondersi con Internet).
Nel 1993, in collaborazione con Fraunhofer Gesellschaft, Cailliau iniziò il primo progetto "Web-based" della Commissione europea, con l'intento di diffondere le informazioni dell'Europa sul Web;
Il 30 aprile 1993 il CERN rese disponibile la tecnologia Web come di dominio pubblico;
Cailliau è fondatore e coordinatore della Commissione Internazionale per le Conferenze sul WWW;
Nel 1994 avviò, in collaborazione con la Commissione Europea, il progetto "Web for Schools" introducendo il Web come risorsa per l'istruzione;
Dopo aver aiutato a trasferire lo sviluppo del Web dal CERN al W3C, dedica il suo tempo a promuovere l'uso del Web nell'industria e nella didattica;
How the Web Was Born: The Story of the World Wide Web (Come è nato il Web: La Storia del WorldWide Web), James Gillies, Robert Cailliau (Oxford Paperbacks, 2000) ISBN 0-19-286207-3