Transporter ABCA1 ATP-vezujuće kasete (član 1 potporodice ljudskih transportera ABCA), poznat i kao regulatorni protein otpuštanja holesterola (CERP) je protein koji je kod ljudi kodiran genomABCA1.[5] Ovaj transporter je glavni regulator ćelijskog holesterola i homeostazefosfolipida.
Otkriveno je, u nekoliko grupa, 1998., da je mutacija proteina ABCA1 odgovorna za izazivanje Tangierove bolesti. Grupa Gerda Schmitza u Njemačkoj[6] grupa Michaela Haydena u Britanskoj Kolumbiji [7] koristili su standardne genetičke tehnike i DNK iz porodičnih rodoslova kako bi locirali mutaciju. Grupa Richarda Lawna iz CV Therapeutics-a u Palo Altu, Kalifornija, koristila je cDNK mikrosekvence, koje su u to vrijeme bili relativno nove, za procjenu profila ekspresije gena iz ćelijskih linija stvorenih od normalnih i pogođenih osoba.[8] Pokazali su da su ćelijske linije pacijenata s Tangierovom bolešću imaale diferenciranu regulaciju gena ABCA1. Naknadnim sekvenciranjem gena identificirane su mutacije. Za ovo otkriće, grupa dobila nagradu Američkog udruženja za srce.[9] Tangierova bolest identificirana je kod gotovo 100 pacijenata širom svijeta, koji su imali širok spektar biohemijskih i kliničkih fenotipova jer je identificirano preko 100 različitih mutacija u ABCA1 što je rezultiralo bolešću.[10]
Protein povezan sa membranom, koji je kodiran ovim genom, član je natporodice transportera ATP-vezujuće kasete (ABC). ABC proteini prenose različite molekule kroz vanćelijske i unutarćelijske membrane. ABC geni podijeljeni su u sedam različitih potporodica (ABCA, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Ovaj protein je član potporodice ABCA. Njeni članovi čine jedinu glavnu potporodicu ABC koja se nalazi isključivo u višećelijskim eukariotima. Sa holesterolom kao supstratom, ovaj protein funkcionira kao izlivna holesterolska pumpa u ćelijskomom putu uklanjanja lipida.[11][12]
Iako kompletna 3D-struktura ABCA1 ostaje relativno nepoznata, postojala su izvjesna određenja C-kraja. C-kraj ABCA1 sadrži PDZ domen, odgovoran za posredovanje interakcija proteina i proteina, kao i motiv VFVNFA, bitan za aktivnost izliva lipida.[10]
ABCA1 posreduje izlivu holesterola i fosfolipida u lipidno siromašne apolipoproteine (apoA1 i apoE) (obrnuti transport holesterola), koji zatim formiraju novonastali lipid visoke gustoće (HDL). Također posreduje u transportu lipida između Golgijevog aparata i ćelijske membrane. Budući da je ovaj protein potreban u cijelom tijelu, ispoljava se posvuda i pojavljuje kao protein od 220 kDa. Prisutan je u većim količinama u transportnim tkivima ili onim koja su uključena u promet lipida kao što su jetra, tanko crijevo i masno tkivo.[13]
Faktori koji djeluju na ekspresiju ABCA1 transportera ili njegovu posttranslacijsku modifikaciju također su molekule koje su uključene u njegovu naknadnu funkciju poput masnih kiselina, holesterola, a također i citokina i cAMP-a.[14]Adiponektin inducira reverzni transport holesterola, ovisnim putem o ABCA1.[15] Izvešteno je i da drugi endogenimetaboliti koji su slabije povezani sa funkcijama ABCA1 utiču na ekspresiju ovog transportera, uključujući glukozu i bilirubin.[16][17]
Interakcije između članova porodice apoliproteina i ABCA1 aktiviraju više signalnih puteva, uključujući puteve JAK-STAT, PKA i PKC.[18]
Izvješteno je da prekomjerna ekspresija ABCA1 izaziva rezistenciju na protivupalni diarilheptanoid antioksidanskurkumin.[19]
Smanjivanje regulacije ABCA1 u zastarjelim makrofagima narušava sposobnost ćelije da uklanja holesterol iz citoplazme, što dovodi do podsticanja patoloških zadebljanja/otvrdnjavanja krvnih sudova, koje imaju centralnu ulogu u uobičajenim starosnim bolestima poput ateroskleroze, raka i makulske degeneracije.[20] Modeli nokaut-mišje AMD tretirani agonistima koji povećavaju ABCA1 u gubitku funkcije i dobicima od eksperimenata funkcije, pokazali su zaštitnu ulogu podizanja ABCA1 u regulaciji angiogeneze kod očnih bolesti. Podaci ljudima-pacijentima i kontroli korišteni su za demonstraciju analogije nalaza kod miša na ljudsku bolest.
Mutacije u ovom genu povezane su sa Tangierovom bolesti i porodičnim nedostatkom lipoproteina velike gustoće. Pokazalo se da je ABCA1 smanjen u Tangierovoj bolesti kod pacijenata koji imaju fiziološke nedostatke HDL-a .[21][22]
Ekspresija ABCA1 u leukocitima povećana je kod žena, u postmenopauzi, koje primaju hormonska nadomjesna terapija (HRP).[23]
^ abBrunham LR, Singaraja RR, Hayden MR (2006). "Variations on a gene: rare and common variants in ABCA1 and their impact on HDL cholesterol levels and atherosclerosis". Annual Review of Nutrition. 26: 105–29. doi:10.1146/annurev.nutr.26.061505.111214. PMID16704350.
^Schmitz G, Langmann T (april 2001). "Structure, function and regulation of the ABC1 gene product". Current Opinion in Lipidology. 12 (2): 129–40. doi:10.1097/00041433-200104000-00006. PMID11264984.
^Wagner E, Basso F, Kim CS, Amar MJ (2014). "ABC lipid transporters". AccessScience. McGraw-Hill Education. doi:10.1036/1097-8542.801530.
^Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS (2019). "The role of adiponectin in cholesterol efflux and HDL biogenesis and metabolism". Metabolism: Clinical and Experimental. 100: 153953. doi:10.1016/j.metabol.2019.153953. PMID31377319.
^Oram JF, Vaughan AM (juni 2000). "ABCA1-mediated transport of cellular cholesterol and phospholipids to HDL apolipoproteins". Current Opinion in Lipidology. 11 (3): 253–60. doi:10.1097/00041433-200006000-00005. PMID10882340.
^Darabi M, Rabbani M, Ani M, Zarean E, Panjehpour M, Movahedian A (septembar 2011). "Increased leukocyte ABCA1 gene expression in post-menopausal women on hormone replacement therapy". Gynecological Endocrinology. 27 (9): 701–5. doi:10.3109/09513590.2010.507826. PMID20807164.
^Buechler C, Boettcher A, Bared SM, Probst MC, Schmitz G (maj 2002). "The carboxyterminus of the ATP-binding cassette transporter A1 interacts with a beta2-syntrophin/utrophin complex". Biochemical and Biophysical Research Communications. 293 (2): 759–65. doi:10.1016/S0006-291X(02)00303-0. PMID12054535.
Tam SP, Mok L, Chimini G, Vasa M, Deeley RG (septembar 2006). "ABCA1 mediates high-affinity uptake of 25-hydroxycholesterol by membrane vesicles and rapid efflux of oxysterol by intact cells". American Journal of Physiology. Cell Physiology. 291 (3): C490-502. doi:10.1152/ajpcell.00055.2006. PMID16611739.
Oram JF (august 2002). "ATP-binding cassette transporter A1 and cholesterol trafficking". Current Opinion in Lipidology. 13 (4): 373–81. doi:10.1097/00041433-200208000-00004. PMID12151852.
Hong SH, Rhyne J, Zeller K, Miller M (oktobar 2002). "ABCA1(Alabama): a novel variant associated with HDL deficiency and premature coronary artery disease". Atherosclerosis. 164 (2): 245–50. doi:10.1016/S0021-9150(02)00106-5. PMID12204794.
Kozak M (august 2002). "Emerging links between initiation of translation and human diseases". Mammalian Genome. 13 (8): 401–10. doi:10.1007/s00335-002-4002-5. PMID12226704.
Nofer JR, Remaley AT (oktobar 2005). "Tangier disease: still more questions than answers". Cellular and Molecular Life Sciences. 62 (19–20): 2150–60. doi:10.1007/s00018-005-5125-0. PMID16235041.
Schmitz G, Schambeck CM (2006). "Molecular defects in the ABCA1 pathway affect platelet function". Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis. 35 (1–2): 166–74. doi:10.1159/000093563. PMID16855366.