PTEN djeluje kao gen supresije tumora, djelovanjem svog proteinskog proizvoda fosfataze. Ova fosfataza uključena je u regulaciju ćelijskog ciklusa, sprječavajući ćelije da rastu i dijele se prebrzo.[7] Meta je mnogih lijekova protiv raka.
Protein kodiran ovim genom je fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfat 3-fosfataza. Sadrži domen sličan tenzinu, kao i katalitski domen sličan onom kod dvostruke specifičnosti proteiskih tiroziđn-fosfataza. Za razliku od većine proteinskih tirozin-fosfataza, ovaj protein prvenstveno defosforilira fosfoinozitidne supstrate. Negativno regulira unutarćelijske razine fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfata u ćelijama i funkcionira kao supresor tumora, negativnom regulacijom Akt/PKB signalnog puta.[8]
Protein PTEN djeluje kao fosfataza za defosforilaciju fosfatidilinozitol (3,4,5)-trisfosfata (PtdIns (3,4,5) P3 ili PIP3). PTEN specifično katalizira defosforilaciju 3' fosfatnog inozitolskog prstena u PIP3, što rezultira bifosfatnim proizvodom PIP2 (PtdIns (4,5) P2). Ova defosforilacija je važna jer rezultira inhibicijom Akt-signalnog puta, koji ima važnu ulogu u regulaciji ćelijskog ponašanja, poput rasta, preživljavanja i migracija.
PTEN također ima slabu aktivnost proteinskih fosfataza, ali je ta aktivnost također ključna za njegovu ulogu supresora tumora. Aktivnost proteinske fosfataze PTEN -a može biti uključena u regulaciju ćelijskog ciklusa, sprječavajući ćelije da rastu i dijele se prebrzo.[7] Bilo je mnogo prijavljenih proteinskih supstrat za PTEN, uključujući IRS1[10] i neuređene.[11]
PTEN je jedna od meta kandidata za lijekove kao što su onkomir i MIRN21.
Struktura PTEN-ovog jezgra (riješeno kristalografijom rendgenskih zraka, vidi sliku u gornjem desnom uglu[12]) otkriva da se prvenstveno sastoji od fosfataznog i C2-domena: fosfatazni domen sadrži aktivno mjesto, koje obavlja enzimsku funkciju proteina, dok C2-domen veže fosfolipidnu membranu. Tako PTEN veže membranu putem svojih domena fosfataze i C2, dovodeći aktivno mjesto na PIP3 vezan za membranu, kako bi je defosforilirao.
Dva domena PTEN -a, tirozin-fosfatazni i C2-domen, naslijeđeni su zajedno kao jedna jedinica i stoga čine superdomen, ne samo u PTEN -u, već i u raznim drugim proteinima u gljivama, biljkama i životinjama, naprimjer, tenzinski proteini i auksilin.[13]
Aktivno mjesto PTEN -a sastoji se od tri petlje, TI, P i petlja WPD, a sve su imenovane prema nomenklaturi PTPB1.[12] Zajedno čine neobično dubok i širok džep, koji omogućava PTEN-u da primi glomaznu fosfatidilinozitol 3,4,5-trisfosfatmu podlogu. Smatra se da mehanizam reakcije defosforilacije PTEN-a prolazi kroz fosfoenzimski intermedijar, sa stvaranjem fosfodiesterske veze na aktivnom mjestu cisteina, C124.
U kristalnoj strukturi PTEN-a nije prisutan kratki 10-aminokiselinska nestrukturirana regija N-terminalnog domena fosfataze (od ostataka 6 do 15), poznata pod različitim imenima PIP2 vezni domen (PBD) ili PIP2 vezni motiv (PBM) [14][15][16] Ovo područje povećava afinitet PTEN-a za plazmamembranu vezivanjem za fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat ili eventualno bilo koji anionski lipid.
U kristalnoj strukturi također nije prisutan unutrašnje neuređena C-terminalna regija (CTR) (obuhvata ostatke 353–403). CTR je konstitutivno fosforiliran na različitim položajima, koji utiču na različite aspekte PTEN-a, uključujući njegovu sposobnost vezanja na lipidne membrane, a djeluju i kao protein ili lipidna fosfataza.[17][18]
Osim toga, PTEN se može eksprimirati i kao PTEN-L[19] (poznat kao PTEN-Long ili PTEN-α[20]), alternativna varijanta početnog mjesta inicijatora leucina, koja dodaje dodatne 173 aminokiseline na N-kraj PTEN-a. Tačna uloga ovog produženja aminokiselina još nije poznata, niti uzrokujuće izlučivanje PTEN-a iz ćelije ili interakciju s mitohondrijama. Predviđeno je da će produžetak N-terminala biti u velikoj mjeri poremećen,[21] iako postoje dokazi da ima neka struktura u posljednjih dvadeset aminokiselina ekstenzije (najproksimalnije do početka PTEN -ovog metionina).[18]
PTEN je jedan od najčešće izgubljenih gena supresije tumora u ljudskim kancerima; u stvari, procjenjuje se da je do 70% muškaraca s rakom prostate u vrijeme postavljanja dijagnoze izgubilo kopiju gena "PTEN".[22] Brojna istraživanja otkrila su povećanu učestalost gubitka PTEN-a u tumorima koji su jače vidljivi na dijagnostičkim snimcima kao što je mpMRI, što potencijalno odražava povećanu proliferaciju i ćelijske gustoće u ovim tumorima.[23]
Tokom razvoja tumora dolazi do mutacija i delecija PTEN-a koje inaktiviraju njegovu enzimsku aktivnost što dovodi do povećane ćelijske proliferacije i smanjene ćelijske smrtnosti. Česta genetička inaktivacija PTEN -a javlja se kod glioblastoma, raka endometrija i raka prostate; smanjena ekspresija se nalazi u mnogim drugim tipovima tumora, poput raka pluća i dojke. Nadalje, mutacija PTEN također uzrokuje niz nasljednih predispozicija za rak.
Identificirano je više od 70 mutacija u genu PTEN kod ljudi sa Cowdenovim sindromom. Ove mutacije se mogu promijeniti u malom broju parova baza ili, u nekim slučajevima, delecijom velikog broja parova baza. Većina ovih mutacija uzrokuje da gen PTEN pravi protein koji ne radi ispravno ili uopće ne radi. Neispravan protein ne može zaustaviti diobu črlija ili signalizirati abnormalnim ćelijama da umru, što može dovesti do rasta tumora, posebno u dojkama, štitnjači ili maternici.[24]
Mutacije u genu "PTEN" uzrokuju nekoliko drugih poremećaja koje, poput Cowdenovog sindroma, karakterizira razvoj nekanceroznih tumora nazvanih hamartomi. Ovi poremećaji uključuju Bannayan-Riley-Ruvalcabain sindrom i sindrom sličan Proteusu. Zajedno, poremećaji uzrokovani mutacijama PTEN-a nazivaju se PTEN sindrom hamartomskog tumora ili PHTS. Mutacije odgovorne za ove sindrome uzrokuju da rezultirajući protein bude nefunkcionalan ili odsutan. Neispravan protein omogućava ćeliji da se nekontrolirano dijeli i sprječava umiranje oštećenih ćelija, što može dovesti do rasta tumora.
Defekti gena PTEN navode se kao potencijalni uzrok poremećaja spektra autizma.[25]
Kada je neispravan, protein PTEN stupa u interakciju s proteinom drugog gena poznatog kao Tp53, kako bi umanjio proizvodnju energije u neuronima. Ovaj teški stres dovodi do skoka štetnih promjena DNK u mitohondrijama i abnormalnih razina proizvodnje energije u malom mozgu i hipokampusu, regijama mozga koje su kritične za društveno ponašanje i spoznaju. Kada je protein PTEN nedovoljan, njegova interakcija sa p53 izaziva i nedostatke u drugim proteinima koji su takođe pronađeni kod pacijenata sa poteškoćama u učenju uključujući autizam.[26]
Pacijenti s neispravnim PTEN-om mogu razviti lezije cerebelarne mase zvane displazijski gangliocitom ili Lhermitte-Duclosovu bolest.[24]
Snažna veza PTEN-a s inhibicijom rasta ćelija proučava se kao moguća terapijska meta u tkivima koja se obično ne regeneriraju u zrelim životinjama, poput središnjih neurona. Pokazalo se nedavno da delecijska mutacija PTEN-a[27] dopušta regeneraciju živaca kod miševa.[28][29]
^Wang X, Shi Y, Wang J, Huang G, Jiang X (septembar 2008). "Crucial role of the C-terminus of PTEN in antagonizing NEDD4-1-mediated PTEN ubiquitination and degradation". The Biochemical Journal. 414 (2): 221–9. doi:10.1042/BJ20080674. PMID18498243.
Li J, Yen C, Liaw D, Podsypanina K, Bose S, Wang SI, Puc J, Miliaresis C, Rodgers L, McCombie R, Bigner SH, Giovanella BC, Ittmann M, Tycko B, Hibshoosh H, Wigler MH, Parsons R (mart 1997). "PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer". Science. 275 (5308): 1943–7. doi:10.1126/science.275.5308.1943. PMID9072974. S2CID23093929.
Simpson L, Parsons R (mart 2001). "PTEN: life as a tumor suppressor". Experimental Cell Research. 264 (1): 29–41. doi:10.1006/excr.2000.5130. PMID11237521.
Sansal I, Sellers WR (juli 2004). "The biology and clinical relevance of the PTEN tumor suppressor pathway". Journal of Clinical Oncology. 22 (14): 2954–63. doi:10.1200/JCO.2004.02.141. PMID15254063.
Ji SP, Zhang Y, Van Cleemput J, Jiang W, Liao M, Li L, Wan Q, Backstrom JR, Zhang X (mart 2006). "Disruption of PTEN coupling with 5-HT2C receptors suppresses behavioral responses induced by drugs of abuse". Nature Medicine. 12 (3): 324–9. doi:10.1038/nm1349. PMID16474401. S2CID22093776.
Dance Your PhD 2017 : A Story of Tumor Suppression Deepti Mathur. PTEN and cancer explained in dance. A metabolic pathway uses glutamine to create a component of DNA. This pathway is regulated in part by PTEN. Loss of PTEN allows the pathway to go into overdrive, leading to cancer. A drug that interrupts the PTEN pathway preferentially destroys cancer cells.
PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN