Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 | ||
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Bändermodell des menschlichen Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2, nach PDB 1R42 | ||
Andere Namen |
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Vorhandene Strukturdaten: 3SCL, 1R42, 1R4L, 2AJF, 3D0G, 3D0H, 3D0I, 3KBH, 3SCL, 3SCJ, 3SCK | ||
Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
Masse/Länge Primärstruktur | 805 Aminosäuren | |
Sekundär- bis Quartärstruktur | Heterodimer | |
Kofaktor | Zn2+, Cl− | |
Isoformen | 2 | |
Bezeichner | ||
Gen-Namen | ACE2 ; ACEH | |
Externe IDs | ||
Enzymklassifikation | ||
EC, Kategorie | 3.4.17.23, Hydrolase | |
MEROPS | M02.006 | |
Reaktionsart | Hydrolyse | |
Substrat | Angiotensin II, Angiotensin I | |
Produkte | Angiotensin-(1-7), Angiotensin-(1-9) | |
Vorkommen | ||
Homologie-Familie | CLU_014364_3_0 | |
Übergeordnetes Taxon | Eukaryoten, Bakterien | |
Orthologe | ||
Mensch | Hausmaus | |
Entrez | 59272 | 70008 |
Ensembl | ENSG00000130234 | ENSMUSG00000015405 |
UniProt | Q9BYF1 | Q8R0I0 |
Refseq (mRNA) | NM_021804 | NM_001130513 |
Refseq (Protein) | NP_068576 | NP_001123985 |
Genlocus | Chr X: 15.56 – 15.6 Mb | Chr X: 164.14 – 164.19 Mb |
PubMed-Suche | 59272 | 70008
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Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 (englisch Angiotensin-converting enzyme 2, kurz ACE2) ist eine Metallocarboxypeptidase und ein Typ-1-Transmembranprotein mit Homologie zum Angiotensin-konvertierenden Enzym (ACE), das hauptsächlich in Eukaryoten, aber auch in Bakterien vorkommt. ACE2 spielt eine wichtige Rolle im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das den Volumenhaushalt des menschlichen Körpers steuert und den Blutdruck reguliert.
PCR-Analysen ergeben, dass ACE2 im Herzen sowie in der Lunge, Niere, im Endothel und im Magen-Darm-Trakt exprimiert ist.[1][2]
Außerdem ist ACE2 ein Rezeptor für verschiedene Coronaviren, einschließlich SARS-CoV und SARS-CoV-2, um in Zellen zu gelangen.[3][4][5] Dieses Bindungsverhalten stellt einen vielversprechenden Mechanismus für eine mögliche Behandlung dar.[6]
ACE2 ist ein Transmembranprotein Typ I mit einer extrazellulären N-terminalen Domäne, die das aktive Zentrum enthält, und einem kurzen intrazellulären C-terminalen „Schwanz“.[8] Die extrazelluläre Region des menschlichen ACE2-Enzyms besteht aus zwei Proteindomänen, zum einen die Zink-Metallopeptidase-Domäne als katalytische Domäne (Reste 19–611) und zum anderen die Domäne am C-Terminus (Reste 612–740), die zu ungefähr 48 % identisch mit dem menschlichen Protein Collectrin, ein Transmembran- und Glycoprotein sowie ein Homolog von ACE2[9], ist.
Das Zinkion wird im aktiven Zentrum durch die Aminosäurereste His374, His378, Glu402 und ein Wassermolekül (im nativen Zustand) koordiniert. Diese Aminosäurereste bilden zusammen eine Zink-bindende „HEXXH + E“-Konsensussequenz (H = Histidin, E = Glutaminsäure, X = unbekannte Aminosäure; siehe Einbuchstabencode), die bei Metalloproteasen im Clan MA konserviert ist. Ein Chloridion wird im nativen Zustand durch die Reste Arg169, Trp477 und Lys481 koordiniert.[7]
ACE2 unterzieht sich einer proteolytischen Spaltung, die zur Freisetzung der extrazellulären Domäne von der Zellmembran und zu einer enzymatisch aktiven Ektodomäne führt. Dieser Prozess wird als Ectodomain-Shedding bezeichnet. Ectodomain-Shedding kann auf zwei verschiedenen Wegen ablaufen: einem unterschwelligen Grund-Shedding und einem regulierten Shedding, das durch Phorbolester stimuliert wird. Das regulierte Shedding von ACE2 wird von der Metalloprotease bzw. Sheddase ADAM17 umgesetzt.[8]
ACE2 ist eine Protease, die Angiotensin-Peptide umsetzt. Damit hat es im menschlichen Körper viele physiologische Funktionen.[10] Insbesondere verschiebt es das Gleichgewicht von der Seite der vasokonstriktiven Peptide auf die der vasodilatorischen, welche hauptsächlich durch die Reaktion mit Angiotensin II umgesetzt wird. ACE2 dient somit als konterregulatorische Komponente zu ACE des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.[11] ACE2 ist außerdem in der Lage, andere Peptide im kardiovaskulären System mit vasoaktivem Potential wie Apelin-13, Neurotensin, Kinestensin, Dynorphin und die Bradykinin(Bk)-Fragmente [des-Arg9]-Bk und [Lys-des-Arg9]-Bk zu hydrolysieren. Diese Reaktionen haben mögliche wichtige Implikationen in der Kontrolle des Blutdrucks, Herzfunktion und Reaktivität der Blutgefäße.[12] Eine Modulation der ACE2-Konzentration (und somit auch eine Änderung des Gleichgewichts zwischen zirkulierendem Angiotensin II und Angiotensin-(1-7)) hat mögliche Relevanz für Diabetes, Akutes Lungenversagen, Fibrose und sogar Muskeldystrophien.[11]
Als eine Carboxypeptidase[13] spaltet ACE2 die Aminosäure Phenylalanin am C-terminalen Ende von Angiotensin II ab, was zur Bildung von Angiotensin-(1-7) führt. Ein anderer Weg zur Bildung von Angiotensin-(1-7) ohne Bildung von Angiotensin II, aber kinetisch weniger effizient, ist ein alternierender Rollenwechsel zwischen ACE und ACE2. Dabei wird zunächst Angiotensin I durch ACE2 hydrolysiert und Angiotensin-(1-9) gebildet, ein Peptid mit unbekannter biologischer Aktivität, und anschließend durch ACE zu Angiotensin-(1-7) umgesetzt. Zusätzlich werden bei einer direkten Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin-(1-7) weitere Enzyme benötigt, z. B. Prolylendopeptidase in vaskulären Endothelzellen, Neprilysin im Blutkreislauf oder in der Niere und Thimet-Oligopeptidase in der vaskulären glatten Muskelzelle. Angiotensin-(1-7) kann entweder vasodilatorische oder -konstriktive Effekte über verschiedene Mechanismen auslösen, abhängig von der Konzentration an Angiotensin-(1-7) und dem Gefäßsystem. Die Rolle von Angiotensin-(1–7) und seines bildenden Enzyms ACE2 könnte bei der Verringerung der Wirkungen von Angiotensin II größer sein, als dass sie selbst positive Wirkungen haben.[14]
Zur vereinfachten Darstellung des Reaktionsmechanismus wird ein allgemeines Peptid als Substrat eingesetzt. Bei Substratbindung wird eine Scharnierbewegung induziert, um das aktive Zentrum zu schließen und die erforderlichen Aminosäurereste für die Katalyse in Position zu bringen. Bei der Reaktion wird zuerst der Enzym-Substrat-Komplex (in 1) zum tetraedrischen Zwischenprodukt (in 2) umgewandelt. Dafür führt das Zink-gebundene Wassermolekül einen nukleophilen Angriff auf die Carbonylgruppe des Peptids aus (1), was zu einer Protonenübertragung vom Wassermolekül zum Aminosäurerest Glu375 führt. Gleichzeitig wird ein Proton von His505 zum Stickstoffatom der abzuspaltenden Aminosäure übertragen (2). Das sp3-hybridisierte Stickstoffatom der abgespaltenen Aminosäure wird über Wasserstoffbrückenbindungen zu Pro346, His505 und/oder His345 stabilisiert. Danach folgt der Zerfall des tetraedrischen Zwischenproduktes und die Spaltung der Peptidbindung (3), was zur Protonenübertragung von Glu375 zur freien Aminogruppe der abgespaltenen Aminosäure führt (4). Anschließend wird ein Proton von der Carboxygruppe des neu entstandenen Peptids zu His505 direkt (5) oder indirekt durch Protonenaustausch über das Lösungsmittel zurückübertragen.[7]