Harry Dean Stanton wurde in Kentucky als Sohn eines Tabakfarmers und einer Köchin geboren. Er diente im Zweiten Weltkrieg in der United States Navy, studierte dann an der University of Kentucky und trat dort in einer Aufführung von George Bernard ShawsPygmalion auf. Er ging nach Kalifornien an das renommierte Pasadena Playhouse. 1954 war er erstmals im Fernsehen zu sehen, eine seiner ersten Filmrollen spielte er zwei Jahre später in Alfred Hitchcocks Thriller Der falsche Mann. Anschließend wurde er häufig in kleineren Rollen in Western als Schurke eingesetzt.[3] Er machte sich einen Namen als verlässlicher, durch seine charakteristischen Gesichtszüge auffallender Nebendarsteller. Ab den 1990er Jahren galt Stanton weithin als eine Ikone des amerikanischen Kinos.[4]
1984 bekam Stanton eine seiner wenigen Hauptrollen unter der Regie von Wim Wenders in dessen Film Paris, Texas. Er spielte darin einen Mann mit Gedächtnisverlust, der nach Jahren wieder mit seiner Familie zusammenkommt. Auch ansonsten spielte er meistens eigenbrötlerische, geheimnisvolle Figuren.
Der einflussreiche US-FilmkritikerRoger Ebert formulierte die „Stanton-Walsh-Regel“, nach der ein Film, in dem Harry Dean Stanton oder M. Emmet Walsh eine Nebenrolle spielen, nicht völlig schlecht sein könne.[6]
Seit 1979 wurde er in der deutschen Synchronfassung derjenigen Filme, an denen er mitwirkte, insgesamt neunzehn Mal von Friedrich G. Beckhaus gesprochen.
Harry Dean Stanton, der nie verheiratet war, starb am 15. September 2017 im Alter von 91 Jahren im Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles.[7]
Neben der Schauspielerei war Stanton als Sänger und Gitarrist tätig. Mit seiner Band "The Cheap Dates" spielte er mehr als ein Jahrzehnt zusammen. Sie hatten mit einer Mischung aus Country, Pop, Jazz, Tex-Mex und Mariachi-Musik regelmäßig Auftritte in Kalifornien, insbesondere im Großraum Los Angeles. Auch in einigen seiner Filme, beispielsweise in The Rose, stellte Stanton sein musikalisches Talent unter Beweis. Er spielte zudem während seiner musikalischen Karriere mit Stars wie Bob Dylan, Ry Cooder, Art Garfunkel und Kris Kristofferson.[8]