A inmunotolerancia no embarazo, inmmunotolerancia xestacional ou inmunotolerancia materna é a ausencia de resposta inmunitaria materna contra o feto e a placenta, os cales poderían considerarse como aloenxertos infrecuentemente exitosos, xa que difiren xeneticamente da nai, pero son tolerados.^[1] Da mesma maneira, moitos casos de abortos espontáneos poderían describirse tamén como similares a un rexeitamento de transplantes materno.^[1] A inmunotolerancia no embarazo estúdase no eido da inmunoloxía reprodutiva.

A placenta funciona como unha barreira inmunolóxica entre a nai e o feto, que crea un sitio inmunoprovilexiado. A placenta fai isto utilizando diversos mecanismos:

• Segrega neuroquinina B, que contén moléculas de fosfocolina. Este é o mesmo mecanismo utilizado por nematodos parasitos para evitar a súa detección polo sistema inmunitario do seu hóspede.^[2]
• Presenza de pequenos linfocitos supresores no feto que inhiben as células T citotóxicas maternas ao inhibiren a resposta á interleucina-2.^[1]
• As células trofoblásticas placentarias non expresan os isotipos do MHC de clase I clásicos HLA-A e HLA-B, a diferenza da maioría das outras células do corpo, e esta ausencia pénsase que impide a súa destrución polas células T citotóxicas maternas, as cales doutro modo recoñecerían as moléculas HLA-A e HLA-B fetais como moléculas alleas. Por outra parte, si expresan os isotipos do MHC de clase I atípicos HLA-E e HLA-G, os cales se cre que impiden a súa destrución polas células NK maternas, que destrúen a todas as células que non expresen ningún MHC de clase I.^[3] Porén, as células trofoblásticas expresan o HLA-C, que é bastante típico.^[3]
• Forma un sincitio sen espazos extracelulares entre as células para limitar o intercambio de células inmunitarias migratorias entre o embrión en desenvolvemento e o corpo da nai (algo que un epitelio non faría suficientemente ben, xa que certas células sanguíneas están especializadas en coarse entre as células epiteliais). A fusión de células está aparentemente causada por proteínas de fusión virais procedentes de retrovirus endóxenos (ERV) endosimbiontes do xenoma humano.^[4] O comportamento normal orixinal das proteínas virais era unha acción inmunoevasiva para así aproveitarse para o espallamento do virus a outras células simplemente fusionándose coa célula infectada. Crese que os devanceiros dos modernos mamíferos vivíparos evolucionaron grazas a infeccións por estes virus, que permitiron que o feto resistise mellor ao sistema inmunitario da nai.^[5]

Porén, a placenta permite o paso de anticorpos IgG maternos ao feto para protexelo de infeccións, aínda que estes anticorpos non teñen como diana as células fetais, a non ser que algún material fetal escape a través da placenta e se poña en contacto con células B maternas e iso faga que esas células empecen a producir anticorpos contra as dianas fetais. A nai produce anticorpos contra os tipos sanguíneos AB0 alleos, e as células sanguíneas fetais serían posibles obxectivos, pero estes anticorpos preformados son xeralmente do tipo IgM,^[6] que normalmente non poden cruzar a placenta. Porén, en casos raros, pode orixinarse unha incompatibilidade AB0 aos anticorpos IgG que cruzan a placenta, e que son orixinados pola sensibilización da nai (xeralmente de tipo 0) a antíxenos presentes na comida ou en bacterias.^[7]

A barreira placentaria non é o único mecanismo para evitar a acción do sistema inmunitario, xa que as células fetais alleas tamén se encontran na circulación materna, ao outro lado da barreira placentaria,^[8] e como xa se dixo, a placenta non bloquea a entrada de IgGs maternas no feto.

Un modelo para a indución de tolerancia durante as primeiras fases do embarazo é a hipótese do sistema de defensa fetoembriónico de euterios (eu-FEDS).^[9] A premisa básica da hipótese eu-FEDS é que as glicoproteínas solubles e asociadas á superficie das células presentes no aparato reprodutor e expresados nos gametos, suprimen calquera resposta inmunitaria potencial, e inhiben o rexeitamento do feto.^[9] O modelo eu-FEDS ademais suxire que secuencias específicas de carbohidratos (oligosacáridos) están unidas covalentemente a estas glicoproteínas inmunosupresoras e actúan como “grupos funcionais” que suprimen a resposta inmunitaria. As principais glicoproteínas uterinas e fetais que están asociadas co modelo eu-FEDS en humanos son: alfa-fetoproteína, CA125, e glicodelina-A (tamén coñecida como proteína placentaria 14 (PP14)).

As células T reguladoras probablemente tamén teñen un papel neste mecanismo.^[10]

Ademais, crese que ocorre un cambio desde unha inmunidade mediada por células cara a unha inmunidade humoral.^[11]

Moitos casos de aborto espontáneo poden describirse do mesmo modo que un rexeitamento de transplantes,^[1] e unha tolerancia insuficiente crónica pode causar infertilidade. Outros exemplos de tolerancia inmune insuficiente no embarazo son a enfermidade do Rh e a preeclampsia:

• A enfermidade do Rh está causada pola produción pola nai de anticorpos (incluíndo os IgG) contra o antíxeno Rhesus D dos glóbulos vermellos do feto/bebé. Ocorre se a nai é Rh negativa e o meniño é Rh positivo, e durante algún embarazo anterior entrou unha peqeuna cantidade de sangue Rh positivo na circulación da nai, o cal fixo que esta producise anticorpos IgG contra o antíxeno D (anti-D). As IgGs maternas poden cruzar a barreira placentaria e pasar ao feto, e se o seu nivel é suficiente, isto causará a destrución dos glóbulos vermellos D positivos do feto, o que orixina o desenvolvemento da enfermidade hemolítica do feto e recentemente nado (HDFN), tamén chamada enfermidade do Rh. Xeralmente esta enfermidade é máis severa con cada sucesivo embarazo de Rh incompatible.
• A preeclampsia é unha doenza que afecta a mulleres preñadas e fetos caracterizada por altas presións arteriais e proteínas nos ouriños, que pode desembocar en eclampsia (danos nos endotelios, riles e fígado) que pode ser mortal. Unha causa de preeclampsia é unha resposta inmune anormal contra a placenta. Hai evidencias substanciais de que a exposición ao seme da parella é unha prevención da preeclampsia, principalmente debido á absorción de varios factores moduladores inmunes presentes no fluído seminal.^[12][13]

Os embarazos que resultan da doazón de óvulos, no que a portadora do feto é menos similar xeneticamente ao feto do que a súa nai biolóxica (doante), están asociados cunha maior incidencia de hipertensión inducida polo embarazo e patoloxía placentaria.^[14] Os cambios inmunolóxicos sistémicos e locais son tamén máis acusados que nos embarazos normais, polo que se suxeriu que a maior frecuencia de certos trastornos nas doazóns de óvulos pode ser causada pola redución da inmunotolerancia da nai.^[14]

As respostas inmunolóxicas poderían en moitos casos ser a causa da infertilidade e de abortos espontáneos. Algunhas razóns inmunolóxicas que contribúen á infertilidade son a síndrome de fallo autoinmune reprodutivo, a presenza de anticorpos antifosfolípidos, e anticorpos antinucleares.

Os anticorpos antifosfolípidos diríxense contra os fosfolípidos da membrana plasmática. Algúns estudos atoparon que eses anticorpos contra a fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol e fosfatidiletanolamina atacan ao preembrión. Os anticorpos contra a fosfatidilserina e fosfatidiletanolamina atacan ao trrofoblasto.^[15] Estes fosfolípidos son esenciais para axudar ás células do feto a permaneceren unidas ás células do útero no que houbo implantación. Se unha femia ten anticorpos contra eses fosfolípidos, estes serán destruídos durante a resposta inmune e finalmente o feto non poderá permanecer unido ao útero. Estes anticorpos tamén poñen en risco a saúde do propio útero ao alteraren o fluxo sanguíneo no útero.^[15]

Os anticorpos antinucleares causan unha inflamación no útero que fai que nese estado non sexa un lugar axeitado para a implantación do embrión. As células asasinas naturais consideran erradamente que as células fetais son células cancerosas e atácanas. Un individuo que presenta síndrome de fallo autoinmune reprodutivo ten unha infertilidade sen explicación, endometriose, e repetitivos abortos espontáneos debido aos seus elevados niveis de anticorpos antinucleares circulantes.^[15] Tanto a presenza de anticorpos antifosfolípidos cama a de anticorpos antinucleares ten efectos tóxicos na implantación dos embrións. Isto non se aplica a anticorpos antitiroideos, xa que so seus niveis elevados non teñen efectos tóxicos, pero son un indicativo de que hai risco de aborto. Os anticorpos antitiroideos elevados actúan como un marcador para femias que teñen unha disfunción de linfocitos T porque eses niveis indican que as células T están a segregar altos niveis de citocinas que inducen inflamación na parede uterina.^[15]

Porén, actualmente non hai fármacos que preveñan os abortos espontáneos por inhibición das respostas inmunes maternas, e a aspirina non ten efecto neste sentido.^[16]

Os cambios inmunolóxicos no embarazo alteran a susceptibilidade e a severidade de enfermidades infecciosas. Por exemplo, o embarazo pode incrementar a susceptibilidade á toxoplasmose e listeriose e pode aumentar a gravidade de moitas doenzas e as súas taxas de mortalidade, como na gripe e varicela.^[11]

Se o mecanismo de rexeitamento-inmunidade do feto se chega a aclarar en detalle, especulouse que este coñecemento podería aproveitarse para aplicalo nos embarazos interespecíficos (en especies diferentes), facendo, por exemplo, que os porcos fagan a xestación de fetos humanos como unha alternativa ás nais surrogadas ("de alugueiro") humanas.^[17]