En inmunoloxía a tolerancia central, tamén chamada selección negativa, é o proceso de eliminar calquera linfocito T ou B en desenvolvemento na medula ósea e timo que sexa reactivo a un antíxeno do propio corpo.[1] Por medio da eliminación de linfocitos autorreactivos, a tolerancia garante que o sistema inmunitario non atacará péptidos propios.[2] A maduración dos linfocitos (e a tolerancia central) teñen lugar nos órganos linfoides primarios, como a medula ósea e no timo. Nos mamíferos, as células B maduran na medula ósea e as T no timo.[1]
A tolerancia central non é perfecta, polo que existe tamén a tolerancia periférica como un mecanismo secundario para asegurarse de que as células B e T non son autorreactivas unha vez que abandonan os órganos linfoides primarios.[3][1]
A tolerancia central é esencial para o correcto funcionamento das células inmunitarias porque axuda a garantir que as células B e T maduras non recoñecen antíxenos propios como se fosen de microbios estraños ao organismo.[2] A tolerancia central é necesaria porque os receptores de células T (TCRs) e os das B (BCRs) orixínanse nas células por medio dun rearranxo somático aleatorio.[1] Este proceso coñecido como recombinación V(D)J, é importante porque incrementa a diversidade de receptores que aumenta a probabilidade de que as células B e T teñan receptores para novos antíxenos.[1] A diversidade de unión (junctional diversity) ocorre durante a recombinación V(D)J e serve para incrementar aínda máis a diversidade dos receptores BCR e TCR.[1] A produción de TCRs e BCRs aleatorios é un importante método de defensa contra os microbios debido á súa alta taxa de mutación. Este proceso tamén xoga un importante papel en promover a supervivencia dunha especie porque haberá unha variedade de rearranxos dos receptores na especie, o que significa que hai unha alta probabilidade de que polo menos un membro da especie teña receptores para un novo antíxeno.[1] Aínda que o proceso de recombinación somática é esencial para que funcione a defensa inmunitaria, pode orixinar autorreactividade. Por exemplo, a falta duns RAG1/2 funcionais, encimas necesarios para a recombinación somática, foi ligada ao desenvolvemento de citopenias inmunitarias nas cales se producen anticorpos contra as células sanguíneas do paciente.[4] Debido á natureza dunha recombinación de receptor aleatoria, haberá algúns BCRs e TCRs producidos que recoñecen autoantíxenos como se fosen alleos ao organismo.[2] Isto é problemático xa que as células B e T poderían organizar, se son activadas, un ataque do sistema inmunitario contra antíxenos propios se non son matadas ou inactivadas polos mecanismos da tolerancia central.[2] Por tanto, sen a tolerancia central, o sistema inmnitario podería atacar o propio corpo e orixinar un trastorno autoinmune.[2][3]
O resultado final da tolerancia é unha poboación de linfocitos que non son reactivos a autoantíxenos pero poden recoñecer os antíxenos alleos, dependendo do receptor arranxado aleatoriamente.[2] Un feito importante é que os linfocitos só poden desenvolver tolerancia cara a antíxenos que están presentes na medula ósea (para as células B) e o timo (para as células T).
As células B inmaturas na medula ósea sofren unha selección negativa cando se unen a péptidos propios.[2]
Os receptores de células B que funcionan correctamente recoñecen os antíxenos non propios ou padróns moleculares asociadas a patóxenos (PAMPs).[1]
Principais resultados da autorreactividade dos BCRs [1][2]
A tolerancia central de células T ocorre no timo.[1] As células T sofren unha selección positiva e negativa.[2]
Os receptores de células T deben ter a capacidade de recoñecer as moléculas propias do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) con péptidos non propios unidos.[1]
Etapas da tolerancia de células T [2][5]
As células T reguladoras (T reg) son outro tipo de célula T que madura no timo. A selección de células T reguladoras ocorre na medula do timo e vai acompañada da transcrición de Foxp3. As células T reg son importantes para regular a autoinmunidade ao suprimiren o sistema inmunitario cando este non debe estar activo.[6]
Os defectos xenéticos na tolerancia central poden orixinar autoinmunidade. Un exmplo é:
O primeiro estudo da tolerancia central fíxoo Ray Owen en 1945 cando se decatou que xemelos dicigóticos no gando vacún non producían anticorpos cando a un dos xemelgos se lle inxectaba sangue do outro.[9] Os seus descubrimentos foron confirmados por experimentos posteriores feitos por Hasek e Billingham.[9] Os resultados foron explicados pola hipótese de selección clonal de Buret.[10] Burnet e Medawar gañaron o Premio Nobel de 1960 polos seus traballos que explicaban como funcionaba a tolerancia inmunitaria.[10][11]
Sistema inmunitario linfocítico adaptativo e sistema do complemento | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Linfoide |
| ||||||||
Linfocitos | |||||||||
Substancias | |||||||||
Complemento |