Inizia la sua carriera artistica nel teatro e allestisce il suo primo spettacolo, Faust o la quadratura del cerchio, nel 1976. Due anni più tardi, grazie ai fondi e agli spazi messi a disposizione dall'Università, nel dicembre 1977 fonda il gruppo Nobili di Rosa, con Andrea Renzi e poi Francesca La Rocca, Augusto Melisurgo e Federica della Ratta Rinaldi. Il gruppo prende il nome da un'antica moneta alchemica. Tra gli spettacoli dei "Nobili di Rosa" vi sono l'Incrinatura e Avventure al di là di Thule. Nel febbraio 1979 "Nobili di Rosa" diventa Falso Movimento,[1] ed entrano a far parte del gruppo i cineasti Angelo Curti e Pasquale Mari. Tra le sue rappresentazioni Rosso Texaco, Tango Glaciale del 1982 e trasmesso dalla Rai nel 1983, Otello nel 1982, Coltelli nel cuore nel 1986 da Brecht, Ritorno ad Alphaville da Godard nel 1986. Sempre nel 1986 il gruppo "Falso Movimento" si fonde con il "Teatro dei Mutamenti" di Antonio Neiwiller e il "Teatro Studio" di Caserta di Toni Servillo dando origine a "Teatri Uniti". Per la nuova formazione firma, tra le altre, le regie di Filottete di Sofocle nel 1987 e Riccardo II di Shakespeare nel 1993.
Tre anni dopo realizza il suo secondo film: L'amore molesto, in concorso al Festival di Cannes e vincitore del David di Donatello come miglior regista. Nel 1997 dirige l'episodio La salita del film I vesuviani, che gli vale elogi ma anche una coda di polemiche (e di interrogazioni parlamentari): il personaggio del sindaco impegnato a governare una città difficile come Napoli s'ispira infatti chiaramente ad Antonio Bassolino. Nel 1998 gira il lungometraggio Teatro di guerra.
Il 28 aprile 2012 a Recanati, annuncia un'opera cinematografica dedicata alla vita di Giacomo Leopardi: il film Il giovane favoloso viene presentato al Festival di Venezia il 1º settembre 2014 e riscuote un notevole successo di pubblico e critica.
Nell'aprile 2017 viene annunciato che è in progetto una serie televisiva sulla vita di Eduardo De Filippo, incentrata sulla Napoli del primo Novecento.[5][6][7][8] Per il Teatro alla Scala firma la regia dell'opera lirica Andrea Chénier (orchestra diretta da Riccardo Chailly), lo spettacolo di inaugurazione della stagione scaligera 2017-2018, con le star internazionali Anna Netrebko e il marito Yusif Eyvazov.
^Fernanda Moneta, Esigenze Simbiotiche: un diario degli anni '80, SEUPisa editore, 2005
^Premio per la carriera, su festivaldecineitalianodemadrid.com, Festival de Cine Italiano de Madrid. URL consultato il 27 giugno 2012 (archiviato il 27 agosto 2014).
Alessandra Orsini, Città e conflitto: Mario Martone regista della tragedia greca, con una premessa di Massimo Fusillo, Roma, Bulzoni, 2005.
Fernanda Moneta, Esigenze Simbiotiche: un diario degli anni '80, SEUPisa editore, 2005.
Bruno Roberti, Su carta che brucia: (per Mario Martone), introduzione di Alessandro Dionisio, schede a cura di Alphabet, laboratorio di comunicazione audiovisiva, Città di Savignano, Assessorato alla cultura, Centro culturale di Palazzo Vendemini, 1997.
Georgette Ranucci e Stefanella Ughi, Mario Martone, prefazione di Maurizio Zanardi, Roma, Dino Audino, 1995.