Adam Lerner, 27 ans, est un journaliste dont la vie est pour le moins tranquille, entre sa petite amie Rachael, son meilleur ami et collègue Kyle, qui désapprouve cette relation et aussi sa mère dominatrice qui doit s'occuper de son père atteint de la maladie d'Alzheimer. Son quotidien sera chamboulé par le diagnostic d'un cancer.
Commence alors pour le jeune homme un réel questionnement sur la manière dont il doit gérer sa maladie.
Le scénario écrit par Will Reiser est inspiré de sa vie personnelle : ce dernier est parvenu à lutter plusieurs années contre le cancer[4].
Le film connut plusieurs titres tels que I'm With Cancer, puis Live with It, avant de choisir 50/50[5],[6].
Avec 50/50, Seth Rogen officie pour la première fois en tant que producteur, après avoir été coproducteur ou producteur exécutif sur six films dans lequel il joue.
Pour un budget de 8 millions de dollars, le film a engendré un profit de 35 millions US aux États-Unis[8] et 6 millions dans le reste du monde, pour un total de plus de 41 millions[9]. Le long-métrage passe inaperçu en France avec seulement 18 249 entrées[10].