Dopo aver studiato un anno di economia all'Università di Amsterdam, comincia la sua carriera da modella a New York nel 1984 per la Elite Model Management, lavorando per Chanel e Victoria's Secret. Nei primi anni Novanta frequenta la Columbia University, laureandosi in scrittura creativa e letteratura, studiando anche recitazione con Harold Guskin e partecipando a provini come attrice.
Dopo qualche anno Janssen si trasferisce a Los Angeles, dove continua a studiare recitazione e allo stesso tempo debutta nel film Presagio di morte. Il primo ruolo importante è la killer Xenia Onatopp nel film di 007 GoldenEye (1995), dopo il quale interpreta molti film di minor rilievo. Nel 2000 è ingaggiata per ricoprire il ruolo di Jean Grey nel film X-Men che le darà fama internazionale, nel 2003 prende parte anche al secondo capitolo della saga cinematografica dedicata ai supereroi della Marvel ComicsX-Men.
Viene scritturata anche per il terzo capitolo della serie, X-Men - Conflitto finale (2006). Nel 2001 ha anche recitato in Don't Say a Word con Michael Douglas. Famke ha lavorato anche in diverse serie televisive tra le quali Melrose Place, Ally McBeal fino al più recente Nip/Tuck, dove interpretava l'ambigua Ava Moore, una transgender che seduce il figlio del chirurgo Sean McNamara e vive un rapporto morboso con il figlio Adrian. Nel 1992 prende parte all'episodio La donna perfetta di Star Trek: The Next Generation nel ruolo di Kamala e successivamente sarà tra le candidate per il ruolo di Jadzia Dax della successiva serie televisiva live action del franchise di Star TrekDeep Space Nine.
Nel 2023 è coprotagonista, al fianco di Mackenyu e Madison Iseman, del film diretto da Tomek Bagiński I Cavalieri dello Zodiaco (Knights of the Zodiac), adattamento live action del manga e anime Saint Seiya - I Cavalieri dello zodiaco di Masami Kurumada.[3] Nel film Famke Janssen interpreta il personaggio di Vander Guraad, una donna assetata di potere, ex moglie del protagonista Seiya di Pegasus. Il film, tuttavia, si è rivelato un flop al botteghino ed è stato bocciato dalla critica.[4]
Nelle versioni in italiano delle opere in cui ha recitato, Famke Janssen è stata doppiata da:
Laura Boccanera in Conflitto di interessi, Nascosto nel buio, Fa' la cosa sbagliata, The Chameleon, Hansel & Gretel - Cacciatori di streghe, Le regole del delitto perfetto, Asher, When They See Us
Barbara Castracane in X-Men, X-Men 2, X-Men - Conflitto finale, Wolverine - L'immortale, X-Men - Giorni di un futuro passato
Cristina Boraschi in Deep Rising - Presenze dal profondo, Io vi troverò, Taken - La vendetta, Taken 3 - L'ora della verità
Francesca Fiorentini in Endless, Way Down - Rapina alla banca di Spagna, I cavalieri dello zodiaco