edit |
Fibronektin je glikoprotein ekstracelularnog matriksa visoke molekulske težine koji se vezuje za proteinske receptore integrine koji premoštavaju membrane.[1] Pored integrina, fibronektin se isto vezuje za komponente ekstracelularnog matriksa kao što su kolagen[2], fibrin i heparan sulfat proteoglukani (e.g. sindekani). Fibronektin protein je kodiran jednim genom, ali alternativno splajsovanje njegove pre-iRNK dovodi do kreiranja nekoliko proteinskih izoformi.
Dve vrste fibronektina su prisutne u kičmenjacima:[1]
Fibronektin igra važnu ulogu u ćelijskoj adheziji, migraciji, i diferencijaciji. On je važan u procesima zarastanja rana i embrionskog razvića.[1] Nepravilno ekspresija, degeneracija, i organizacija fibronektin gena su bili povezani sa brojnim patološkim okolnostima, uključujući rak i fibrozu.[3]
Fibronektin postoji kao dimer, koji se sastoji od dva skoro identična monomera povezanih parom disulfidnih veza.[1][4] Svaki fibronektinski monomer ima molekulsku težinu od 230-250 kDa, i sadrži tri tipa proteinskih modula: tip I, II, i III. Sva tri modula se sastoje of dve antiparalelne β-ploče; međutim, tip I i tip II su stabilizovani intra-lančanim disulfidnim mostovima, dok tip III modul ne sadrži disulfidne mostove. Odsustvo disulfidnih intra-lanaca u tipu III modulima dozvoljava im da se delimično razviju pod uticajem sile.[5]
Tri regiona promenljivog RNK sjedinjavanja se javljaju duž fibronektin monomera.[4] Jedan ili oba "ekstra" tipa III modula (EIIIA i EIIIB) mogu biti prisutna u ćelijskom fibronektinu, ali oni nisu nikad prisutni u fibronektinu iz krvne plazme. Promenljivi V-region postoji između III14-15 (14tog i 15tog tipa III modula). V-region strukture je različit of tipa I, II, i III modula, a njegovo prisustvo i dužina mogu varirati. V-region sadrži vezujuće mesto za α4β1 integrine. Ono je prisutno u većini ćelijskih fibronektina, ali samo jedna of dve pod-jedinice fibronektin dimera plazme sadrži V-region sekvencu.
Moduli su aranžirani u nekoliko funkcionalnih i protein-vezujućih domena duž fibronektin monomera. Postoje četiri fibronektin-vezujuća domena, što dozvoljava fibronektinu da se asocira sa drugim fibronektin molekulima.[4] Jedan of tih fibronektin-vezujućih domena, I1-5, se naziva "saborni domen", i on je neophodan za inicijaciju fibronektin matriks konstrukcije. Moduli III9-10 su "ćelijski vezujući domeni" fibronektina. RGD sekvenca (Arg-Gly-Asp) je locirana III10 i one je mesto ćelijskog pripajanja putem αVβ1 i αVβ3 integrina na ćelijskoj površini. "Mesto sjedinjavanja" je na III9 i ima ulogu u modulaciji fibronektinove asocijacije sa αVβ1 integrinima.[6] Fibronektin isto sadrži domene za fibrin-vezivanje (I1-5, I10-12), kolagen-vezivanje (I6-9), fibulin-1-vezivanje (III13-14), i sindekan-vezivanje (III12-14).[4]
Fibronektin ima brojne funkcije koje osiguravaju normalno funkcionisanje kičmenjačkih organizama.[1] On je posreduje ćelijsku adheziju, rast, migraciju i diferencijaciju. Ćelijski fibronektin je konstruisan u ekstra-ćelijskom matriksu, jednoj nerastvornoj mreži koja odvaja i podržava organe i tkiva organizma.
Fibronektin igra presudnu ulogu u lečenju rana. [7] Zajedno sa fibrinom, plazma fibronektin se deponuje na mestu povrede, formirajući krvnu grudvu koja zaustavlja krvarenje i zaštićuje potporno tkivo. Dok se popravka tkiva nastavlja, fibroblasti i makrofage počinju da preuređuju površinu, degradirajući proteine koji formiraju privremeni matriks krvne grudve i zamenjujući ih sa matriksom koji više podseća normalnom okružujećem tkivu. Fibroblasti izlučuju proteaze, uključujući matriks metaloproteaze, koje svaruju fibronektin is plazme, i potom fibroblasti izlučuju ćelijski fibronektin i sklapaju ga u nerastvorni matriks. Fragmentacija fibronektina proteazama je bila predložena da promoviše kontrakciju rane, što je kritičan korak u zarastanju rane. Fragmentacija fibronektina isto tako izlaže njegov V-region, koji sadrži mesto za vezivanje α4β1 integrina. Ti fragmenti fibronektina se veruje da uvećavaju vezivanje ćelija koje izražavaju α4β1 integrin, što im dozvoljava da se priljube i kontraktuju okružujući matriks.
Fibronektin je neophodan za embriogenezu, i inaktiviranje gena fibronektina uzrokuje ranu embrionsku letalnost. [8] Fibronektin je važan u upravljanju ćelijskom adhezijom i migracijom u toku embrionskog razvoja. U razvoju sisara, odsustvo fibronektina dovodi do defekata mezoderma, i nervne cevi, i vaskularnog razvoja.
Fibronektin se isto nalazi u normalnoj ljudskog pljuvački, što pomaže sprečavanju kolonizacije usne šupljine i grla potencijalno patogenim bakterijama.[9]
Ćelijski fibronektin formira nerastvorni fibrilarni matriks u kompleksnom ćelijski-posedovanom procesu.[10] Formiranje fibronektin matriksa počinje kad se rastvorljivi, kompaktni fibronektin dimeri izluče is ćelija, obično fibroblasta. Ti rastvorljivi dimeri se vežu za α5β1 integrin receptore na ćelijskoj površini i pomažu u grupisanju integrina. Lokalna koncentracija integrin-vezanog fibronektina se povećava, dozvoljavajući vezanim fibronektin molekulima da lakše uzajamno deluju. U daljem progresu formiranja fibronektina, rastvorljivi filamenti se pretvaraju u veće nerastvorne filamente koji sačinjavaju ekstraćelijski matriks.
Promena fibronektina od rastvorne u nerastvorne filamente se odvija kad su prikrivena fibronektin-vezujuća mesta izložena duž vezanih fibronektin molekula. Veruje se da ćelije rastežu fibronektin povlačenjem njihovih fibronektin-vezanih integrin receptorima. Ta sila delimično razvija fibronektin ligand, otkrivajući skrivena fibronektin-vezujuća mesta i dozvoljavajući obližnjim fibronektin molekulima da se vežu. Ta fibronektin-fibronektin interakcija omogućava rastvorljivom, ćelijski-asociranim filamentima da se granaju i stabilizuju u nerastvorni fibronektin matriks.
Nekoliko morfoloških promena primećenih u tumorima i tumor-izvedenim ćelijskim linijama je pripisano smanjenoj fibronektin ekspresiji, povećanoj fibronektin degradaciji, i smanjenoj ekspresiji fibronektin-vezujućeg receptora, kao što su α5β1 integrini.[11] Fibronektin je impliciran u razvoju karcinoma.[12] U karcinomu plućima, fibronektin ekspresija je povećana, posebno u plućnom karcinomu ne-malih ćelija.
Pokazano je da fibronektin stupa u interakcije sa kolagenom, tip VII, alfa 1,[13][14] TRIB3,[15] lipoproteinom (a),[16] Tenascin C,[17] CD44[18] i IGFBP3.[19][20]