La vasculite crioglobulinemica è una vasculite dei vasi di piccolo calibro. Il quadro infiammatorio si muove nel contesto di una crioglobulinemia mista essenziale, condizione patologica caratterizzata dalla presenza di crioglobuline nel siero del soggetto e deposizione di immunocomplessi nell'endotelio vasale.

Crioglobuline

È definita crioglobulinemia la presenza nel siero di immunoglobuline che precipitano sul fondo di una provetta posta al freddo, alla temperatura di 4 °C, per un periodo di tempo fino a 7 giorni. Le crioglobuline sono quindi proteine che precipitano alle basse temperature e che ritornano in soluzione dopo riscaldamento. Il fenomeno è giustificato dalla proprietà legante i componenti proteici del siero propria degli anticorpi patologicamente presenti nel soggetto crioglobulinemico. Tali anticorpi possono essere monoclonali (specificità verso un solo antigene, generati da un solo clone cellulare) o policlonali (diretti verso molti antigeni, generati da più cloni cellulari). Il crioprecipitato può quindi essere formato da immunoglobuline IgG o IgA o IgM raramente presenti come crioglobulinemie singole o monoclonali, più frequentemente in due o più classi, a costituire una crioglobulinemia mista. Un tipico anticorpo monoclonale è il fattore reumatoide, specifico verso la porzione Fc delle IgG.

Vengono distinte tre tipi di crioglobuline.

Epidemiologia

Nei primi anni ‘90 la scoperta di un'infezione attiva da HCV nella maggior parte dei pazienti affetti da crioglobulinemia mista consentì di attribuire un ruolo determinante al virus C nell'insorgenza della patologia e di ridimensionare l'importanza di altri agenti infettivi come fattori eziologici. La vasculite crioglobulinemica è ora considerata la più comune manifestazione extraepatica dell'infezione da HCV ed è l'unica validata. Gli studi fin qui condotti portano a sostenere che la crioglobulinemia mista è di frequente riscontro (dal 15 al 54%) in pazienti con epatite cronica da HCV (ma la percentuale di pazienti HCV positivi producenti crioglobuline è probabilmente sottostimata). Fattori addizionali la produzione di crioglobuline sono tutte le infezioni virali comprese quelle da HBV. I pazienti che sviluppano una franca sindrome crioglobulinemica sono solo l'1-3% dei pazienti HCV positivi; essa è caratterizzata da un corteo di manifestazioni cliniche e dalla tipica triade di Meltzer: porpora, astenia ed artralgie. I pazienti affetti da sindrome crioglobulinemica (crioglobulinemia mista sintomatica) sono prevalentemente donne, con età media di 50 anni. Esiste però una quota minore di pazienti HCV negativi affetti da vasculite crioglobulinemica: sono soprattutto donne con età attorno ai 50-55 anni, con un'associazione con virus dell'epatite B, LES e sindrome di Sjögren in alcuni casi.

Patogenesi

Il primum movens consiste nella deposizione sulla parete vasale di immunocomplessi formati da IgM dirette verso la porzione Fc degli anticorpi IgG legati a componenti strutturali del virus dell'epatite C. A questo momento, segue l'attivazione del sistema del complemento in grado di promuovere la chemiotassi e l'infiltrazione vascolare. In seguito all'attivazione immunitaria si instaura un danno a carico delle cellule endoteliali con elevata necrosi fibrinoide e stravaso infiammatorio.

Le crioglobuline sono costituite da uno o più dei seguenti componenti: IgM monoclonali o policlonali, anticorpi IgG, IgA, parti monoclonali della catena leggera κ o λ di questi anticorpi e proteine del sistema del complemento ematico, in particolare il componente 4 (C4). I particolari componenti coinvolti sono un riflesso dei disturbi associati e considerati la causa della malattia crioglobulinemica. Le composizioni di crioglobulina, rispettivamente al tipo, sono le seguenti:

• Tipo I è caratterizzato da miscele di crioglobulina monoclonale a base di IgM si verifica nei casi di macroglobulinemia di Waldenström e dei precursori pre-maligni di questo cancro, gammopatia monoclonale IgM di significato indeterminato e macroglobulinemia di Waldenstrom fumante.^[1]
• Tipo II è caratterizzato da miscele da IgG monoclonali o, raramente, IgA, κ o λ a catena leggera crioglobuline si verificano in casi di mieloma multiplo e precursori pre-maligni di questo tumore, gammopatia monoclonale non IgM di significato indeterminato e mieloma multiplo senza IgM. I casi di malattia crioglobulinemica monoclonale a base di immunoglobuline non IgM sono meno comunemente associati ad altre malattie linfocitiche delle cellule B, vale a dire Linfoma non Hodgkin, linfoma di Hodgkin, leucemia linfocitica cronica a cellule B e malattia di Castleman; si verificano raramente in disturbi ematologici non a cellule B come sindromi mielodisplastiche e leucemia mieloide cronica.^[2] Tra queste cause immunoglobuliniche puramente monoclonali di malattia crioglobulinemica, la macroglobulinemia Waldenström e il mieloma multiplo rappresentano insieme il 40% dei casi; i loro precursori pre-maligni rappresentano il ≈44% dei casi; e le altre malattie ematologiche citate rappresentano il 16% dei casi.^[3]
• Tipo III è caratterizzato da miscele di IgM monoclonali o policlonali, IgG e / o IgA insieme a proteine del complemento di sangue come C4 sono le crioglobuline associate a casi di malattie infettive, in particolare infezione da epatite C, infezione da HIV, e coinfezione da epatite C e HIV e, meno comunemente o raramente, con casi di altre malattie infettive come infezione da epatite B, epatite A, infezione da citomegalovirus, infezione da virus Epstein – Barr, malattia di Lyme, sifilide, lebbra lepromatosa, febbre Q, nefrite post-streptococcica, endocardite batterica, schistosomiasi, echinococcosi, Coccidiomicosi, toxoplasmosi e Kala-azar. Questi cryoglobulins mista proteine sono anche associati a malattie autoimmuni, in particolare sindrome di Sjogren, lupus eritematoso meno comunemente sistemico e l'artrite reumatoide, e raramente poliarterite nodosa, sclerosi sistemica, arterite temporale, polimiosite, Henoch-Schonlein, pemfigo volgare, sarcoidosi, infiammatoria intestinale malattie e altri.^[2] In questi depositi di proteine miste, l'IgM monoclonale o policlonale possiede tipicamente attività del fattore reumatoide e quindi si lega alla regione Fc degli anticorpi IgG policlonali, attiva il sistema del complemento ematico e complessi con componenti del complemento per formare precipitati composti da IgM, IgG o IgG e complemento componenti, in particolare complemento componente 4 (C4).^[3]

Clinica

La triade sintomatologica classica è rappresentata da porpora, artralgie ed astenia. Le artralgie e l'astenia sono sintomi meno specifici della porpora, che rappresenta il segno clinico caratteristico della sindrome, descritta nell'80-100% dei pazienti. Possono coesistere ulcere cutanee, neuropatia, epatopatia, sindrome di Sjögren, fenomeno di Raynaud, nefropatia, vasculite leucocitoclastica(nelle forme miste). Il tipo di crioglobuline circolanti pare avere rilevanza clinica: il tipo II ha una presentazione e un decorso più gravi del tipo III.

Diagnosi

Esame obiettivo

Tipico di questi soggetti è la presenza di vasculite cutanea (porpora) degli arti inferiori.

Reperti di laboratorio

È possibile ricercare crioprecipitati nel siero del paziente (criocrito e tipizzazione). Normalmente è positivo il fattore reumatoide e sono ridotti i valori di complementemia C4. Possono essere aumentati gli indici di flogosi come la velocità di eritrosedimentazione, la proteina C reattiva e il fibrinogeno. È sovente presente anemia da disordine cronico. È indispensabile completare le analisi con la ricerca degli antigeni e degli anticorpi per il virus dell'epatite C.

Sono stati proposti una serie di criteri per definire la sindrome crioglobulinemica: 1) criocrito >1% per almeno 6 mesi; 2) positività del Fattore Reumatoide nel siero (FR>11 UI/mL) e riduzione della proteina C4 del complemento (C4<8 mg/100 ml); 3) almeno due manifestazioni della triade.

Terapia

La crioglobulinemia mista asintomatica è un reperto casuale di laboratorio e non richiede terapia. La terapia d'elezione della sindrome crioglobulinemica HCV correlata è la terapia eradicante il virus dell'epatite C (interferone pegilato + ribavirina o, più recentemente, farmaci antivirali diretti). Nelle forme più severe e nelle forme essenziali trova indicazione il rituximab. Possono essere utile la plasmaferesi e ad altri farmaci citotossici per il trattamento delle forme gravi e della glomerulonefrite. Lo steroide è poco efficace. Nelle forme lievi può essere usata la colchicina